斯坦福开发通用鼻喷疫苗：一次管三月

自 1790 年爱德华·詹纳（Edward Jenner）发明牛痘疫苗以来，“抗原特异性”便成了疫苗学的金科玉律。简单来说，就是一种疫苗预防一种疾病，通过模仿特定病毒的部分特征——比如新冠病毒的刺突蛋白——来教导免疫系统识别敌人。

然而，当病原体变异或新病毒出现时，传统疫苗往往失效，这也是为什么每年都要接种新的新冠加强针和流感疫苗的原因。更严峻的是，呼吸道威胁并非单一存在，病毒、细菌感染与过敏性疾病常相互叠加，进一步加剧防控难度。因此，开发一种针对多种病毒和细菌、具有广泛保护性且临床适用的疫苗，以增强大流行应对能力并加强全球卫生安全，成为疫苗学领域的重要课题。

近日，由斯坦福大学病理学、微生物学和免疫学教授巴利·普伦德兰（Bali Pulendran）领导的研究团队在 Science 发表研究成果，他们开发出一种通用候选疫苗，小鼠实验表明该疫苗能够预防多种呼吸道病毒、细菌甚至过敏原。与目前使用的任何疫苗不同，这种通过鼻内给药的新型疫苗能提供长达数月的广泛保护。

普伦德兰是全球知名免疫学家和疫苗专家，专注于先天免疫如何调控适应性免疫，以及系统生物学在疫苗设计中的应用。他开创了“整合器官免疫”（integrated organ immunity）概念，正是这篇论文的核心机制。他领导过多项 NIH 和盖茨基金会资助的项目。

图 | 巴利·普伦德兰（来源：斯坦福大学官网）

为了弥补现有疫苗方案的局限性，普伦德兰团队采取了完全不同的策略：疫苗不再模仿病原体，而是模仿免疫细胞在感染时相互交流的信号。这种新颖的策略整合了免疫系统的两个分支：先天性免疫和适应性免疫，创造了一个维持广泛免疫反应的反馈回路。

先天性免疫是生物体与生俱来的、立即启动的防御机制，是免疫系统的第一道防线，反应速度迅速但持续时间短暂。适应性免疫是后天接触病原体后发展起来的高度特异性防御机制，是免疫系统的“精锐部队”，其反应速度较慢，但可维持数年甚至终身。

长期以来有迹象表明，在某些情况下先天免疫可以持续更长时间。研究最深入的例子是卡介苗（BCG）结核病疫苗，每年有约 1 亿新生儿接种该疫苗。流行病学和临床研究表明，它可以降低由其他感染引起的婴儿死亡率，这表明这种交叉保护作用可以持续数月。但这种现象并不稳定，其机制也一直是个谜。

2023 年，普伦德兰的团队在小鼠研究中阐明了这一机制。与其他疫苗一样，结核病疫苗在小鼠体内诱导了先天和适应性免疫反应，但不同寻常的是，其先天反应持续了几个月。

研究人员发现，作为适应性反应的一部分，被招募到肺部的 T 细胞正在向先天免疫细胞发送信号，以保持它们的活性。“那些 T 细胞提供了关键信号来维持先天系统的激活。先天系统通常持续几天或一周，但在这种情况下，它可以持续三个月。”普伦德兰指出。

研究人员表明，只要先天反应保持活跃，小鼠就能免受新冠病毒（SARS-CoV-2）和其他冠状病毒的感染。他们确认 T 细胞发送的信号是激活先天免疫细胞上被称为 Toll 样受体（TLR）的病原体传感受体的细胞因子。

基于这一发现，研究团队在随后两年多时间里致力于开发包含 Toll 样受体刺激物的疫苗。这种代号为 GLA-3M-052-LS+OVA 的新疫苗，采用“佐剂+抗原”的组合：佐剂 GLA-3M-052-LS 包含两种强效的 Toll 样受体（TLR4 和 TLR7/8）激动剂，能同时激活呼吸道的先天免疫系统，让免疫哨兵进入 “警戒状态”；抗原卵清蛋白（OVA）则用来诱导免疫系统产生记忆 T 细胞，让免疫部队学会识别异物并快速反应，且该抗原无致病性，安全性更高。

在针对小鼠的实验中，这种通用疫苗展现出了前所未有的防护广度与持久性。

仅需三到四剂鼻内给药，小鼠在长达至少三个月的时间里，能够抵御包括 SARS-CoV-2 及其变异株、SARS 病毒以及多种蝙蝠来源的类 SARS 冠状病毒（如 SCH014）的攻击。接种疫苗的小鼠肺部病毒载量大幅下降，体重损失显著减少，存活率达到 100%，且肺部炎症与肺泡损伤程度明显减轻。

（来源：上述论文）

除了病毒，对金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌等常见且危险的医院获得性感染细菌，疫苗同样表现出持久防御力。实验显示，接种后 3 个月，小鼠肺部细菌载量下降 5-10 倍，有效降低了细菌感染引发的组织损伤。

图 | 在接种疫苗后 21 天、42 天及 3 个月，感染金黄色葡萄球菌后的肺部细菌载量（来源：上述论文）

最令人惊喜的是，该疫苗还能通过调节免疫平衡，抑制由屋尘螨（HDM）诱导的 Th2 型炎症反应，从而有效预防过敏性哮喘。接种疫苗的小鼠气道嗜酸性粒细胞与 ILC2 细胞浸润减少，Th2 细胞分泌的 IL4、IL5、IL13 等炎症因子水平降低，血清 IgE 浓度下降，气道保持畅通，未出现未接种组常见的粘液过度分泌现象，且这种保护效果持续至少三个月。

深入机制研究表明，疫苗的广谱防护效应源于其诱导的 “整合器官免疫”：一方面，疫苗激发产生的抗原特异性 CD4+ 和 CD8+ 组织驻留记忆 T 细胞（TRM）长期驻扎肺部，通过表观遗传重编程改造肺泡巨噬细胞（AMs），增强其抗原呈递、吞噬病原体及抗病毒能力；另一方面，感染后肺部会快速形成三级淋巴结构（TLS），加速免疫细胞聚集与协同反应，同时限制过度炎症（如细胞因子风暴），实现快速清除病原体以及减少组织损伤的双重目标。

目前，研究团队计划下一步推进人类临床试验：首先开展 I 期安全性试验，验证鼻内给药的耐受性与安全性；若进展顺利，将启动更大规模的临床试验，评估疫苗在人类中的防护效果。Pulendran 表示，基于小鼠实验数据，两剂鼻喷雾剂有望在人类中提供有效保护，且鼻喷方式无需注射，依从性更高，尤其适合老人、儿童等易感人群。

在最理想的情况下，若资金与临床试验进展顺利，这款通用呼吸道疫苗可能在 5-7 年内问世。