告别致幻副作用，抗抑郁药物研发有新进展

1月28日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华/颜微团队联合杨胜勇团队，与中国科学院长春应用化学研究所王晓辉团队、华中科技大学刘剑峰团队合作，在《自然》上发表最新研究论文。该研究揭示了5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）介导的非经典Gi信号通路的新机制，开发出具有潜在转化价值的新型抗抑郁候选药物，为相关精神疾病治疗策略的创新提供了重要依据。

以抑郁症和焦虑症为代表的精神障碍已在全球范围构成日益加重的公共卫生负担。当前临床一线用药疗效与可及性仍受制约，对新型抗抑郁药的需求仍旧紧迫。近几年，裸盖菇素等精神活性物质被FDA认定为重度抑郁症突破性疗法，至今已推动全球200余项临床试验的展开。但这类分子介导的致幻效应，使临床的随机双盲评估受限，存在较大安全隐患。解析该类物质的致幻机制是推进致幻剂疗法走向更广泛临床应用的关键科学问题。

5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）作为神经突触中的典型G蛋白偶联受体（GPCR），被认为是裸盖菇素等精神活性物质的核心靶点。传统观点将5-HT2AR的信号通路主要归结为Gq与β-arrestin通路，以往研究认为“Gq信号的过度激活与致幻效应有关、β-arrestin信号与抗抑郁有关”。然而，部分非致幻化合物仍可过度激活Gq信号，这些看似“矛盾”的研究结论提示5-HT2AR可能存在尚未充分揭示的信号通路。

研究团队通过探索不同类型的致幻剂与靶点5-HT2AR药理学机制的异同点，利用了细胞信号检测、原代神经元细胞信号检测、组学分析与动物行为学等多层级手段，系统比较了三类经典致幻剂（苯乙胺、色胺和麦角碱）及其非致幻分子（nHAs）的药理特征。

研究发现，除已知的Gq与β-arrestin通路外，致幻剂能够显著激活5-HT2AR介导的非经典Gi信号通路，且与nHAs在该通路上呈现明确差异。进一步的体内实验表明，功能性Gi信号在致幻相关行为表型中起关键作用。相对地，Gq通路更主要关联抗抑郁、抗焦虑等治疗性效应，从而为“疗效—致幻分离”的机制提供了重要基础。

在机制认识基础上，研究团队获得了Gq偏向性的新型先导化合物DOI-NBOMe。该化合物具备良好的血脑屏障透过性，在动物模型中表现出快速、持久的抗抑郁与抗焦虑效应，同时未见明显致幻等相关副作用。