深挖保守序列，他们“海选”出生物钟“发条”

2017年诺贝尔生理或医学奖获奖者在果蝇体内分离出一个控制日常生物节律（生物钟）的基因，这种机制也影响着人类。

5月12日，国际期刊《公共科学图书馆生物学》（PLOS Biology）刊载了我国学者在这一领域的推进式研究。华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖团队联合北京大学生命科学学院陆剑团队在RNA翻译水平发现了一种“节律调速器”，能够控制生物钟。与以往聚焦基因转录层面机制的研究相比，该成果在RNA翻译水平揭示了节律调控的新机制，进一步拓展了对生物钟调控体系的理解。

（论文截图）

更深一步研究

“基因需要通过两步走，影响生命活动，第一步是DNA转录为RNA，第二步是mRNA翻译为蛋白质。”论文通讯作者之一、北京大学生命科学学院教授陆剑告诉科技日报记者，昼夜节律核心机制的转录调控已被广泛研究。但如果第二步没走通，调节也不会完成。

学术研究中已经有越来越多的证据表明，第二步的翻译调控是维持生物钟准确性与适应性的关键环节。

由于RNA更加变化多样，其调控研究相较于DNA转录过程更加困难。“我们分析了大量不同的果蝇物种，找到了高度保守的mRNA上游开放阅读框（uORF）。”陆剑解释，高度保守意味着它在物种进化演变过程中功能保守且十分重要，节律的控制也符合这一规律。

更神奇的是，团队研究发现，果蝇的节律相关基因中显著富集上游开放阅读框的现象，在人类中也存在。

“大量开放阅读框序列，一般被认为其具有动态、特异的翻译抑制作用，且大多数保守性较差。”清华大学生命科学学院教授杨雪瑞点评认为，研究团队找准了“保守”这一切入点，进行海量细致的研究，通过一系列巧妙设计的实验，最终“海选”出了关键的核心控制“元件”。

揭示具体机制

研究团队使用基因编辑技术删除了果蝇的时钟（CLOCK）基因开放阅读框，发现这些果蝇体内的时钟蛋白在白天被过度积累。

论文通讯作者之一、华中科技大学生命科学与技术学院教授张珞颖解释，这表明“节律调速器”在白天抑制时钟蛋白的翻译，延缓生物钟的“节拍”，确保生物体遵循地球自转的周期，顺应24小时的昼夜更替。

那些被删除了“节律调速器”的果蝇表现出了节律周期缩短的“快时钟”表型，在模拟季节变换的实验中它们睡眠调节的能力也明显减弱，这些都证明了团队发现的特定序列的开放阅读框起着时钟“发条”的作用。

团队还对敲掉基因的果蝇进行了系统的转录组研究。“我们意外发现，它在其他的生理通路中也扮演着重要的‘角色’。”陆剑说，例如产卵量与后代数量比正常果蝇减少，抗饥饿能力下降等。

“开放阅读框的翻译调控的生理影响超越了节律与睡眠，深入参与多层级生理稳态的维系。它不再是一个简单的翻译‘开关’，而是机体适应环境变化，为了在不改变基因转录水平情况下调控蛋白而合成的精密模块。”张珞颖说。

可见，这段短短十几个碱基的序列是生命活动中的关键“元件”。苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心教授张勇认为，这项研究引发出了广阔的思考，哺乳动物中的开放阅读框在生物钟基因中是否起着同样的作用，进一步的探索或可为睡眠障碍、时差综合征提供新的治疗靶点。