焦宁：最好的成果永远是下一个

开学前夕，记者见到了北京大学医学部副主任、药学院教授焦宁。他一下飞机就拎着行李箱直奔办公室接受采访，为自己晚到10分钟连说抱歉。

焦宁（右二）在指导学生做实验。受访者供图

一聊起化学，这位谦逊温和的学者眼中便会闪出别样的光芒。那是多年沉浸在分子世界的人才会有的专注与热忱。从碳-氢键的断裂到苯环的开合，他在看似“不可能”的领域里一次次叩开大门。

他是如何走上化学研究之路的？前不久，焦宁和记者聊了聊他的化学世界。

博士后阶段转变科研方向

焦宁选择化学，理由简单：高考化学考得不错。

那是20世纪90年代，流行“学好数理化，走遍天下都不怕”。彼时，十几岁的焦宁并不清楚化学到底能干什么。不过，有件事他想得很清楚：既然要学，就得学好。

没想到，焦宁越学越喜欢，特别是有机合成化学。在他看来，这门学科有创造新物质的“魔力”。“抗生素、靶向药物、塑料等人类重要发明，都离不开合成化学。”他说。

从山东大学获得本科学位后，焦宁进入中国科学院上海有机化学研究所，师从中国科学院院士麻生明。

“麻老师对联烯化学的热爱，和数十年如一日深耕科研的精神，激励我啃下领域内的‘硬骨头’：分子骨架修饰、重构中惰性碳-氢键和碳-碳键转化。”焦宁说。

2004年，焦宁赴德国开展博士后研究。焦宁接到一个课题：把金属接入蛋白，让蛋白产生催化功能。

此前，已有好几位开展博士后研究的科研人员在这个课题上折戟沉沙。

对焦宁而言，要完成这个课题，意味着他要从熟悉的有机合成化学，转向陌生的化学生物学，挑战巨大。化学生物学相关实验操作，他此前从未接触过。博士后的前半年，他坦言“非常痛苦”。

课题难度极大，急于产出成果的焦宁满心焦灼。焦宁的博士后导师雷茨教授宽慰他，课题很有挑战，不着急，慢慢来。

博士后第一年快收尾时，焦宁依旧没有取得实质性进展。他决定转换研究思路：先不追求金属与蛋白的共价结合，而是借助分子间的作用力，将金属“固定”在蛋白特定位点，验证是否可行。

有一天，他灵光一闪，想到一种含铜的蓝色颜料——酞菁铜。这类化合物结构稳定、价格低廉，且适用于水相体系。焦宁尝试将酞菁铜“装”进血清白蛋白，借助分子空间结构和分子间作用力把铜固定在特定位点，产生类似共价结合的催化效果，初步实现了构建人工金属酶的设想。

这次经历让他意识到，当一条路走不通时，换一个思路，或许就能打开局面。

挑战领域内公认的难题

2007年1月，焦宁入职北京大学药学院，研究方向是分子骨架修饰与重构。

如果把一个分子比作一栋房子，那么碳-氢键和碳-碳键就是房子的“钢筋”和“承重墙”。焦宁试图发展精准拆除“承重墙”的新方法，重新规划内部结构，让一栋“旧房子”在保持主体不变的情况下，拥有新功能，变成一栋“新房子”。

然而，拆“承重墙”不易，想要精准拆某一面“承重墙”更是领域内公认的难题。

面对重重挑战，焦宁创新性提出“熵增重构”“氮化反应”新策略，发展氮化、氧化、卤化反应，循序渐进解决惰性键断裂难题：先打断碳-碳单键，再打断碳-碳双键，然后是碳-碳三键。

在此过程中，焦宁带领团队开辟了用简单化工原料直接制备苯胺和环己酮的新路径，改进了经典施密特（Schmidt）反应，发展了含碳-碳双键的天然产物和药物分子的氮化重构新反应，研发了制备腈类及氮杂环化合物的新方法，显著拓展了烃类分子在有机合成中的应用范围……焦宁团队的部分工作被美国《化学与工程新闻》（C&ENews）评价为“实现了不可能的反应”。

今年，焦宁作为第一完成人的项目“分子骨架修饰与重构方法创新及应用”获得国家自然科学奖二等奖。

一点点积累经验，就像一步步登山。焦宁没有停在半山腰，而是向领域内公认的高峰发起冲击：打开苯环。

打开苯环能最大限度改变分子骨架，有望创造更多新物质。不过，苯环以结构异常稳定着称，打开它并构建有用的含氮化合物是有机化学领域公认的重大科学难题之一。

在前期研究经验的指引下，焦宁带领团队经过反复试验，最终以铜催化剂、叠氮化钠为氮源，实现了苯环开环氮化反应。国际同行在《自然》杂志评述这一成果：“为化学合成和功能分子发现提供了新的工具”。

然而，焦宁并不满足于此。理由是叠氮化钠不适宜大量使用、铜催化剂用量也比较大。为了让这个反应得到广泛应用，他们继续优化，持续探索。

2026年，焦宁团队发表苯环开环的最新进展：用苯酚类分子为原料、廉价的亚硝酸酯为氮源，在40摄氏度的温和条件下，选择性地打开苯环，不仅得到含腈基的酯、酰胺、羧酸等化合物，而且可以调控产物类型。

焦宁团队还和北京化工大学合作，将苯环开环产物与1,3-丁二烯按一定比例共聚。得到的聚合材料表现出优异的性能：在模拟高速公路快速行驶的屈挠测试中，传统顺丁橡胶被碾压26万次后出现裂痕，而添加聚合材料的橡胶能做到被碾压520万次以上仍完好无损。“当然，这只是实验室结果，离工业化量产应用还很远。”焦宁强调。

闯过重重新药试验关

修饰和重构分子骨架，是为了更好地改造分子、发现药物。

截至目前，焦宁团队有两款具有自主知识产权的1.1类新药进入Ⅱ期临床试验：一款降糖降脂药，基于一种老药的卤化修饰；一款光动力药物，基于分子骨架重构的发现。

从实验室成果到临床药物，中间要经历多少环节？

“申报临床批件的资料，摞起来超过一米。”焦宁说，“我们要进行合成工艺放大、化合物稳定性、药理、毒理等多个试验。任何一个试验没通过，项目就必须停。”

最煎熬的是降糖降脂药的临床前研究。2021年，焦宁和团队把实验室反复验证有药效的分子送到第三方机构检测，为临床前研究做准备。

结果他们被泼了一盆冷水：没有药效。

“数年投入付诸东流？”焦宁一度陷入绝望，但仍存一丝不甘。

仔细检查后他们发现，在第三方给出的结果中，作为阳性对照组的一款已上市药物同样没有药效。这说明第三方的试验可能出了问题。焦宁说：“我们的药或许没被判死刑。”

他们进一步排查问题、换新制剂，并在实验室重复验证、委托第三方重测。焦宁在忐忑中等待结果——这个分子还能不能起死回生？

几个月后，好消息传来：药效得到确认。随后，在多个动物模型中，该分子均表现出优异的药效。焦宁坦言：“这个分子目前的数据足以支撑好几篇高水平学术论文，但要成为一款合格新药，尚需时日。”

2023年，临床前研究终于完成。2024年，两款药都获批进入临床试验。目前，它们已进入临床Ⅱ期研究阶段。

在外人看来，从基础方法创新到两款新药进入临床Ⅱ期研究阶段，这都是令人振奋的进展。不过，焦宁清楚，这远非终点，前路依旧漫长。

“挑战也意味着机遇，我们不会退缩。”焦宁笑言，“最好的成果永远是下一个。”

在分子骨架修饰与重构领域，还有很多科学问题没有解决。“我和团队只推开了一道门缝。”焦宁坦言，“可哪怕只透出一丝光，也值得继续往前走。我们想把这扇门再推开一点，去探索更多未知。”