“10亿肥胖症患者”背后的女人

全世界有超过10亿肥胖症患者。过去几十年，肥胖已经从一个看似属于个人的体重问题，逐渐成为一场席卷全球的慢性疾病危机。人们不断寻找答案：为什么有些人如此难以减重？除了控制饮食和增加运动，我们还能不能真正改变人体对体重的调节方式？

答案最终指向了人体内一个小小的分子。

它叫做GLP-1。每个人的体内都天然存在这种激素和神经递质。它能够调节血糖，也能向大脑传递饱腹信号。但它进入血液后，只能存活约两分钟，很快就会被酶分解、被肾脏清除。很长一段时间里，科学家都困于无法将它直接转化成稳定、长效的药物。

而今天，以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物已经影响了数百万肥胖症患者的生活。

它的发明，被称为“一场医药领域的革命”、“与加工食品所带来的改变相当”。它一度让研发出这一药物的诺和诺德取代了奢侈品牌路易·威登，一跃成为欧洲市值最高的公司，甚至超越丹麦当年的年度国内生产总值，成为字面意义上富可敌国的商业巨头。

但这从来不只是开发一款火遍全球的“减肥药”的故事。它关乎一个科学家漫长而孤独的求索；也关乎科学真正迷人的地方——未知、偶然，以及无数次看似徒劳的尝试；还关乎一种珍贵的土壤——允许科学家在答案尚未出现时，追问下去。

故事要从一个穿粉色西装的女性开始。

一个小小的分子，改变了世界

2024年，素有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克奖将奖杯递给了三位发现并研发出GLP-1类药物的科学家。他们来自不同的背景，其中两位，马萨诸塞州总医院的内分泌学家乔尔·哈贝纳和洛克菲勒大学的多肽化学家斯韦特兰娜·莫伊索夫发现并确立了GLP-1的生理活性成分。另一位，洛特·比耶·克努森（Lotte）的背景有些特殊，她是丹麦制药公司诺和诺德的一名科学家，正是她和团队最终将天然GLP-1转化成能够长期作用的药物。

而这个奖项的特别之处也在于，它很少会颁给一位制药公司的科学家。两年后回忆起获奖的那一刻，Lotte形容自己当时的第一反应是奇怪，“为什么这个奖项要颁给我？”

接过荣誉，Lotte这样描述这段旅程：“科学很少是孤军奋战的事业。伟大的科学突破需要坚持不懈、勇于承担风险，也需要无私的合作。我接受这一奖项，是代表无数曾参与这项工作的人。”

从很多层面来看，Lotte都不是人们印象中那种传统意义上的科学家。她总是穿着一身粉色西装——不是莫兰迪色系里的灰粉色，而是一种浓烈过“死亡芭比粉”的艳粉色。她今年62岁了，头发呈淡金色，发根处透着一点红调。年轻时候，她有一头胡萝卜色的长卷发，在头顶上扎成两个圆髻，曾经的同事在一次采访里管她叫“长袜子皮皮”。

过去36年，她一直在和GLP-1这个小小的分子周旋。关于Lotte的故事，要从1994年说起。那一年，她刚休完产假回到公司，GLP-1项目组已经几乎被裁空。作为公司里少数几个还了解这个项目的人，新任研究主管把问题交给了她：你来想办法弄清楚GLP-1。

那时的Lotte只有30岁，没有博士学位。就在几年前，她还在埋头研究洗衣液中的酶。没有人知道，这个看起来并不起眼的年轻研究员，后来会把一个濒临消失的项目，一路带向一场席卷全球的慢性病治疗革命。

接下来的十几年，她要解决的，是一个看起来几乎无解的问题：如何把进入人体后只能存活不到两分钟的GLP-1，变成一种真正可以使用的长效药物。

答案最终成为利拉鲁肽。2010年，它获批上市，最初主要用于治疗2型糖尿病。但很快，研究人员发现，它还有一个作用：减轻体重。后来，Lotte又参与开发了作用时间更长的司美格鲁肽。它所带来的减重效果远超此前的药物，也让这个曾经几乎被放弃的靶点，最终成为今天减重药物时代的核心。目前，全球已有数千万人正在使用GLP-1类药物。司美格鲁肽片自今年在美上市以来，不到半年累积处方量超过500万张。

8月初，北京溽热的暑气中，我们见到了Lotte。过去几年，Lotte被不少人称作“GLP-1之母”，最初她并不喜欢这样的称呼，“换做是男性，人们根本不会这样称呼他”。在她看来，这是一种区别对待。但有时参加一些学术会议，常常会有一整排女性来找她合影。她意识到，自己对女性科学家有一种特别的鼓舞，这让她愿意多做一些公共表达。除此之外，她的生活并没有什么改变。她总是早上5点不到起床，运动1小时，在世界变得嘈杂前开启工作。

她是个内向的人。相比人群，她更喜欢一个人做饭或者织毛线，随身包里始终放着一团毛线和两根棒针。眼下，她刚为朋友的女儿织完一顶小狈形状的打猎帽——为了让孩子在晚上打猎时也能被看见，她特意在里面织进了一些金属反光线。我们见面的那几天，只要一有空隙，她就会从包里牵拉出一根毛线。

“我只是喜欢创造一些实实在在的东西。”在Lotte看来，织毛线和研发药物，本质上是一件事情。获奖后的这些年，人们不免好奇地问她：为什么是你？而不是别人？答案很简单，她指着桌上的一团毛线和两根棒针，“就是日复一日的工作”。对Lotte而言，这是过去36年发生的全部故事——科学的突破往往起始于一个线头，然后你长久、持续地投入其中。有时，毛线会变成帽子，而一个小小的分子也能改变世界。

孤独及其所创造的

认识Lotte那年，比吉特·布罗克还是丹麦奥胡斯大学的一名医学博士生，主攻糖尿病领域。那是1995年，GLP-1的研究遇冷，感兴趣的人寥寥，比吉特所在的城市甚至没有本地学术会议，她只能定期赶到哥本哈根。会议通常被安排在一间顶层的阁楼或地下室，时间不是清晨，就是傍晚，“来来回回只有50个人”。而Lotte是其中一个，所有人都认识她，因为她永远坐在第一排提问。

几乎从1982年科学家在鮟鱇鱼DNA中发现GLP相关线索时，人们就已经了解到，这个小小的分子可能有助于糖尿病患者控制血糖。到了上世纪80年代末，随着人口结构和生活方式的变化，2型糖尿病的发病率明显上升。Lotte记得，当时所有大型制药公司都想要研制出一款比胰岛素更有针对性的药物。又过一段时间，GLP-1被认为是糖尿病领域的热门候选分子。不同于胰岛素，GLP-1通常不会导致低血糖，副作用更少。

但很快，研究人员发现，人体内的GLP-1转瞬即逝，在进入血液的同时，就会被一种名为DPP-4的酶降解，肾脏还会将血液中的残留物冲洗干净。这也意味着它无法直接成药。经过几年的探索，科学家们始终无法找到延长GLP-1作用时间的方法。大部分制药公司选择了退出。

1994年，经历项目组被裁后，Lotte被困在了这个问题上。那是极为孤独的10年。作为团队里最年轻的研究员，没有博士学位，研究方向少有人关心，许多人因此不愿意跟她合作。很长一段时间里，她只能将自己锁在被实验台环抱的办公室里，对着四面墙，“自言自语”。

但孤独或许是她最擅长的事情了。

1964年，Lotte出生于丹麦小城灵斯泰兹乡下的一座农场，在她的描述里，那里没有丹麦童话里形容的诗意可言，也没什么邻居，而是偏远到“连路过的鸟儿都得自带午饭”。相比于人，猫、狗，和一匹被她称之为“共生关系”的马，才是她童年的朋友。她的第一个梦想是成为兽医。

到了上学的年纪，她被父母送去了一所天主教学校。学校管理严苛，而她身上的一切——红发，眼镜，雀斑，害羞的性格，以及古怪的爱好，都与这所学校格格不入。那时她就发现，自己擅长数学与科学，每次考试都能考高分。

更重要的是，她享受解决问题的过程，而她总能找到答案。比吉特在学术会议上与Lotte相识，她对Lotte的第一印象是极其聪明，“她能快速理解研究结果，发现不同疾病之间共通的生物学机制，并且总能提出非常好的问题。”更让她印象深刻的，是Lotte身上有一种令人难以置信的坚持。两个人有一些共同的研究兴趣，很快有了更深的合作，也因此成了很好的朋友。

对Lotte来说，这种坚持很大程度上是耳濡目染的结果。Lotte的父母是战后一代，思想传统，但在经营农场这件事上却很是先锋。Lotte的父亲是丹麦第一个种植西葫芦与大白菜的农民，也是首批饲养大型产褐壳蛋鸡群的人之一。她从很小的时候就看着父母如何把新奇的想法付诸实践，一次一次在地里做实验，失败，重头再来，“我从他们身上学到的是好奇心、坚持和韧性”。

Lotte母亲制作的创意花卉

1985年，Lotte考入丹麦技术大学生物技术系。1987年，还在念书的Lotte参与了一项由诺和公司发起的洗衣液研究项目。这个项目最终让她制造出人生第一个产品。在导师沙姆坎特·帕特卡的指导下，她和另一位学生共同发现了一种后来被命名为“43kDa”的纤维素酶，这种酶可以咬掉全绵衣物表面因磨损而起球的小棉团。这一彩色衣物洗涤剂至今已经被全球超过10亿人用过。

1989年圣诞节前夕，Lotte正式加入诺和公司的工业酶部门。她的第一份工作依旧是研究洗衣液中的酶。这一次，她要解决如何防止红白衣服串色的问题。她没有成功，而是炸毁了实验室里的一台冰箱。她后来回忆，当天从被毁掉的冰箱里传出的臭气，让所有人不得不迁出大楼。至于红白串色问题，直到今天仍然未被解决。

“我一直都很喜欢自己的工作，”在Lotte看来，做科学实验，无论是研究洗衣液，还是后来GLP-1的分子，都像是当侦探，“你想弄清楚发生了什么。有时候你不一定需要找到凶手，但你需要找到那条正确的线索”。

这一年的另一件大事，是诺和与诺德这两家丹麦长期竞争对手完成了合并，并创建了胰岛素制造巨头诺和诺德。重组过程中，Lotte被选调进一个新型研究部门，寻找治疗2型糖尿病创新方法的部门。GLP-1就是当时主要的候选分子。

Lotte所在项目组被裁之前，团队已经尝试过多种方法，包括使用白蛋白（一种在血液中发现的蛋白质）作为储存库，将GLP-1藏起来，躲过DPP-4的破坏。另一个策略是在GLP-1中添加一条长脂肪酸链，这样它就能附着在白蛋白上。但是脂肪太油，黏在用于纯化的色谱柱上。

他们还尝试了一种更直接的方法：修改GLP-1的氨基酸主链，让它严重变形，以至于DPP-4无法识别它。这些改变有效地使分子避开了DPP-4，但无法避开肾脏。GLP-1能作用的时间更长了，但仍然不够长。

当Lotte休完产假回到办公室，她能做的，就是反复思考每一种策略。虽然项目看上去前景不明，能够讨论的同事寥寥，她并不觉得有什么，“至少我有科学和数据”。一切仿佛又回到了小的时候，她能获得的支持很少，但也有一个问题等着被解决。

事实证明，曾经那些失败的努力并非无用。最终，Lotte和她费劲从别的部门挖来的两位研究员找到了方法，通过在脂肪酸和GLP类似物之间添加一个间隔物，从而解决了纯化问题。

1997年，这款被命名为利拉鲁肽的GLP-1药物正式进入临床前研究。但在那时，大部分人仅仅将它视为治疗2型糖尿病的替代性选择。Lotte后来的同事安娜·赛克尔记得，直到2009年，利拉鲁肽于欧洲获批上市，在诺和诺德公司内部，它仍然只被当作胰岛素产品线旁那个“小小的，有趣的项目”。

“全公司最烦人的那个人”

2009年，当安娜·赛克尔以博士后身份加入诺和诺德时，Lotte已经是GLP-1项目组的经理了。最早，安娜做组织学研究，具体来说是从大鼠脑组织中寻找可能参与调节食欲、体重和代谢的天然信号分子。那几年，越来越多研究显示，GLP-1不仅能控制血糖，还能影响整个代谢系统。Lotte正在试图弄清GLP-1对大脑食欲的影响机制。因为同样的课题，安娜加入了Lotte的项目。

关于药物研发的一个事实是，当一款新药诞生之时，科学家们并不一定理解药物的作用原理。这就好像在某一刻，人发生了改变，但要明白自己身上究竟发生了什么，通常需要花上很长的时间。

GLP-1的故事同样如此。从1997年开始，人们逐渐发现，GLP-1受体存在于人体的多个器官，对心血管、肾脏、大脑等多个器官都会产生作用。回头看，至少在GLP-1之前，从来没有哪个分子能够拥有如此多的生物学机制。

科学证据的涌现，不断刷新着人们对GLP-1的固有认知。越来越多人加入了项目。Lotte的工作也从研究更多转向管理。安娜记得，那段时间，Lotte每天都在不同的会上。“很大程度上，你的工作变成沟通和协调，每天要开更多的会，要争取资源，要对更多人负责。”后来接手过项目管理工作的安娜如此解释。

对一个天性害羞的人来说，这并不是一件自然的事。最早接手GLP-1项目，Lotte最发愁的就是向上汇报。直到今天，医药行业仍是男性主导的世界。安娜刚入职就发现，在同级和基层管理者级别，男女比例往往是五五开，甚至女性比男性多。越往上走，女性的数量明显越少。

Lotte找到的方法是练习。每一次会议前，Lotte都会在镜子前面反复演练。遇到社交场合，她的手边也总有一张聊天清单。

她必须学会争取。早在1993年，就已经有研究证明，GLP-1可以同时作用于糖尿病和肥胖症。尽管诺和诺德批准了GLP-1同时在两个领域做临床开发，但后者迟迟未得到推进。

不同于糖尿病治疗，减重药物研发的历史几乎是一部从未间断的失败史。典型的例子是上世纪90年代的名为“芬氟拉明-芬特明”的减重疗法，很快被发现与心脏瓣膜病和肺动脉高压有关，最终退出市场。另一款利莫那班减肥药则被证明与自杀意念和重度抑郁有关而引发社会震荡。事实上，直到GLP-1类药物上市前，针对肥胖症最有效的治疗方式，一直都是减重手术。

阻碍还来自于观念。很长时间里，体重并不总是一个健康问题。但从上世纪70年代以来，全球超重人口比例几乎每年都在增加。1998年，美国国立卫生研究院（NIH）发布了首部由联邦政府制定的成人超重与肥胖临床指南，将肥胖明确描述为一种复杂的、多因素造成的慢性疾病。

尽管如此，许多人仍然将肥胖视为生活方式和意志力的问题。诺和诺德前首席执行官曾在公开采访中明确表示，“按照我的个人看法，肥胖就是多动少吃的问题。”这几乎映射了当时绝大多数人的看法。

很长一段时间里，Lotte只是将这些阻碍当成现实的条件，“我必须接受，有些时候，我会被忽视”。在制药公司，项目有不同的优先级，优先级高的项目会拥有更多设备、资金与人员支持。Lotte仍然像早年那样，只要参会，一定坐在第一排提问，但她还是发现自己并非总能获得发言机会。

直到后来，Lotte才意识到，她当时面对的不仅是一个科学问题，观念问题，也是性别问题。“那是一种微妙的氛围”，Lotte说，“男性只需要互相拍拍背，就会替彼此把话说完”。但她显然不会轻易接受。解决办法还是练习。下一次，再下一次，在被打断的同时，Lotte学会了反击，“不好意思，我能把我的话说完吗？”

在安娜的眼中，Lotte身上最特别的一点，就是直接。“她想要什么，想达成什么，从来不会拐弯抹角。”面对研究数据，Lotte也往往是提出质疑的人，并且很难被说服。公司的同事多少都有点惧怕她。尤其是邮件沟通，遇到分歧时，Lotte不会轻易放下，“她永远会回最后一封，总要争到最后一句话”。

另一方面，和Lotte的合作又是自由的，可以质疑，反问，她毫不在乎。“如果总是担心周围人的看法，她就不可能这么执着、这么专注。”好几次安娜和Lotte一起参加公司的季度会议，即使面对上千个人，安娜发现，Lotte从来不会退缩，还是会毫不犹豫地拿起麦克风，说出不同意见。

2021年，司美格鲁肽2.4mg获得FDA批准，用于减重和肥胖症治疗。根据临床试验结果，受试者平均减重17%。

在肥胖症治疗史上，这是从未发生过的事。但更重要的，正如2023年《科学》杂志在将年度突破奖颁给GLP-1类药物时说的：“它证实了肥胖症是一种根源在于生物学的慢性疾病，而不是意志力薄弱这一简单问题。这样的观念转变，所产生的影响或许不亚于任何一种药物。”

《科学》杂志将GLP-1RA类药物评为“年度突破之首”

获得拉斯克奖后，Lotte曾读到一篇报道，一位公司高层将她称为“全公司最烦人的那个人”。他同时在文章里透露，公司曾两次试图砍掉这个项目。但在最后，他添了一句，“幸好我没成功。”

“Mutti”

Lotte的科学榜样是玛丽·居里——全世界第一个获得诺贝尔奖的女性，也是第一个两次获得诺贝尔奖的人，“在我所在的领域，没有人能超过玛丽·居里”。这是她后来才意识到的。很长时间里，Lotte没什么榜样，也不觉得自己需要榜样。第一次意识到自己可以做得更多，是女儿出生后，她特别强调了那个日子：1993年12月19日，“我生命中最重要的一天”。

Lotte是单亲妈妈。女儿基特很小的时候，她们就搬去了哥本哈根的一间公寓，此后，母女俩和一只猫长久地生活在一起。Lotte的工作很忙，小时候基特总是最早被送到学校，最晚被接回家的孩子。但基特从未觉得妈妈缺席过，在她眼中，Lotte并不是一个科学家，就只是妈妈。直到陪Lotte去参加拉斯克奖的颁奖典礼，不断有人过来，和她握手说，“你妈妈真的太厉害了”，基特仍然有点无所适从。

小时候，基特喜欢赖床，Lotte总会将煮好的早餐端进房间，最常吃的是一碗燕麦粥，粥里总是放着三只玻璃小猪。基特带去学校的午餐盒里，也会有妈妈用番茄酱比划好的笑脸或者猪鼻子。事实上，Lotte并不擅长画画，她曾试图给我画过人体内部的GLP-1，最终收获了一张十分潦草的简笔画——长长的人形，和几笔螺旋形状的分子。

Lotte手绘草稿

基特7岁那年，爱上了足球。之后的10年，Lotte始终坚持开车送女儿去足球场训练、比赛。但同时她会带着一沓材料，坐在场边看论文，做计划。有时，她也会围着足球场跑圈。当被问到哪个画面最能代表心中的Lotte时，基特毫不犹豫地讲起足球场的故事。

一边育儿一边工作并不容易，“我只是想让生活变得有趣一点。”Lotte说。在基特的回忆里，Lotte从未把工作压力带进家中。

她们长久地影响着彼此。Lotte的另一个女性偶像是西蒙娜·德·波伏瓦。实际上，这最早是基特的偶像，Lotte也因此读到了《第二性》。Lotte喜欢粉色，但西装风格是来自女儿的影响。基特不太穿粉色，但喜欢穿西装、打领带。

一次播客访谈中，Lotte明确讲到过，在性别议题上，自己这一代的女性并没有做出太大改变，但是她从新一代女性身上学到了很多。这几年只要出现在公开场合，Lotte一定会穿上粉色西装，这是她有意识的选择，希望告诉更多人，你不用为了满足人们的期待而成为某种特定的样子。

直到今天，Lotte朋友依旧很少。除了做饭和织毛线，没有别的娱乐爱好。甚至连织毛线这件事，也是最近几年才重新捡起来的。可以说，在过去36年里，Lotte的生活极为简单——除了工作，就是家庭。她很清晰地知道，“你没办法什么都拥有。”

艾利克斯·阿瓜约-奥罗斯科2023年成为Lotte的同事。他最早在诺和诺德基金会蛋白质研究中心做糖尿病研究。当时，诺和诺德决定成立新部门IDEA，希望利用最新技术和过去几十年积累的数据，系统性地理解GLP-1在人体内的作用机制，从而更高效、精准地帮助患者。艾利克斯想要参与这场新的变革，于是主动联系到了Lotte。

艾利克斯对Lotte的印象是，行动力很强。尽管日常工作已经够忙的了，但当新的大语言模型出现时，Lotte很快就投入了进去，阅读，测试，帮助团队其他成员跟上进度，用的还都是业余时间。

某种程度上，成为母亲这件事塑造了Lotte的行事风格。她擅长时间管理，随时随地都在思考。艾利克斯讲起Lotte的工作习惯，每天走进办公室，手里总是攥着几张便利贴，上面的字迹大概只有Lotte自己能读明白。紧接着，Lotte会指着其中一张说，“我们需要把这个问题解决掉。”

曾经，不少人评价她是“充满激情的”。Lotte会立马反驳，在她看来，这也是一种被强加的女性特质，“男性总是被评价为勇敢的、雄心勃勃的、有胆识的、有策略的，而对我们（女性）却是，哦，你太有激情了。”

她不满性别化的评价，但有个词是例外。Lotte在生活里的绰号是“Mutti”，这个德语词汇意为“妈妈”。她喜欢这个词。对她而言，Mutti只是亲昵的称呼，不意味着一个女性应该是什么样子。

0.1%

在《猎药师：发现新药的人》一书中，作者唐纳德·基希尔将药物研发比喻为一场赌博：“在过去40多年的职业生涯中，作为一名猎药师的亲身经历告诉我，药物研发的过程可能迂回曲折，也可能完全是个意外，抑或既曲折又意外。职业猎药师就如同职业扑克玩家：掌握足够的知识和技巧，能在关键时刻扭转牌局，但永远摆脱不了牌的好坏对牌局的影响。”

按照基希尔的说法，GLP-1无疑是一张罕见的幸运牌。但就像大部分科学故事，它仍需要经历反复的试炼、磋磨与试错。

事实上，回溯GLP-1的研发历史，这是一段曲折和意外齐飞的旅程。2000年，诺和诺德临床开发团队开始在2型糖尿病患者中开展利拉鲁肽的首项2期试验，由于没有控制好剂量，药物虽然改善了血糖，但没有显示出原本期待的减重效果。也是那一次，Lotte冲进上司唐迈之（Mads Krogsgaard Thomsen）的办公室，反复向他解释GLP-1的药理学。

几经周旋后，他们不得不重复这项研究。好在，通过提高剂量，Lotte和临床医学团队最终证明了利拉鲁肽同时具有降糖与减重效果。这也为后来GLP-1在肥胖症领域的开发起到关键作用。

在《猎药师》一书中，基希尔还列出过一组数据：研发人员上报的医药研发项目只有5%能得到管理层的批准，在这些被批准的项目中，只有2%能研发出获得美国食品药品监督管理局认可的药物，也就是说药物研发成功的概率只有0.1%。

我问过Lotte一个问题：GLP-1能够走到今天，有运气的成分吗？

Lotte先是回答，科学研究不讲究运气。但她接着解释，在反复的实验、试错之后，通常需要依赖的是老天才能给的运气，“大部分情况下，当你试图利用人体中的天然信号去改变身体系统，这个系统要么停止工作，要么无法正常运行。”但在GLP-1这个小小的分子上，人类恰好被允许这么做了。

同样让我好奇的问题是，一个不被看好的项目，从头到尾都有质疑声，甚至在大部分公司都选择退出的情况下，Lotte为何依旧能在诺和诺德推进下去？后来，我从诺和诺德大中国区掌门人蔡琰的讲述中获得了部分答案。

蔡琰23岁从北京前往丹麦留学，毕业后进入诺和诺德，一直工作到了今天。在丹麦生活许多年后，她觉得，诺和诺德带给她最大的影响就是：I can be who I am。我可以始终做我自己。

进入诺和诺德工作后，她有段时间在国际运营部合作，需要和不同部门的科研人员打交道。她印象最深的，是这里的每个科学家都非常不一样——有像Lotte那样直截了当，擅长和不同背景的人沟通科学结果，也有性格执拗、不愿与人打交道的科学家。这种多元性也塑造了诺和诺德的企业文化。“归根结底，诺和诺德是一个平等的科学共同体。”蔡琰说。

另一个典型例子是诺和诺德基金会，已经成立百余年。基金会并非诺和诺德内部的研发部门，而是作为诺和诺德的长期股东，为公司的商业和科研活动提供了稳定的基础。而公司的商业收益又反哺了基金会，继续支持新研究。

在蔡琰看来，基金会的存在确保了科学家们可以不受利润、回报的影响，专注投身基础研究。2010年，基金会向哥本哈根大学提供8.85亿丹麦克朗，建立了“诺和诺德基金会基础代谢研究中心”（CBMR）；2018年和2023年又分别追加7亿和最高10亿丹麦克朗。过去几十年，诺和诺德基金会一直是诺和诺德重要的科研土壤。

如果科学研究需要运气，这里面也有人的运气。在前任首席执行官提到“肥胖就是多动少吃”的观点时，他同时明确表示，“这是我的个人观点，但我尊重科学家的意见”。直到前段时间，Lotte才偶然得知，同样是这位前任老板，在接任时就受到上一任的嘱托，承诺每年会从公司胰岛素收入中拿出一小部分投入GLP-1研发工作，确保项目能持续推进。

2018年，诺和诺德决定推进一项名为SELECT的临床试验。当时，司美格鲁肽已经获批上市，也已证明它能减少2型糖尿病患者的心血管不良事件。这是首次在非2型糖尿病的肥胖症患者身上做的心血管结局试验。

蔡琰回忆，这在当时是一项极具争议性的研究。历史上从没有一款减重药物可以同时降低肥胖症患者的心血管疾病风险。耗资巨大，结果未知，公司大部分人都投了反对票。但那位早年让Lotte来弄清楚GLP-1问题的上司唐迈之顶住了压力。

3年后，在关键结果公布的会议上，蔡琰和Lotte坐在一起。临床医学研究有个著名的曲线叫做“卡普兰·迈耶曲线”，也叫生存曲线，分别代表用药组与安慰剂组。曲线的开合被称为“鳄鱼嘴”，只有当鳄鱼嘴张开，才意味着药物在减少心梗、卒中和心血管引起的死亡事件中是有效果的。

蔡琰印象很深，当研究人员打开幻灯片，先讲背景，疾病的特征，研究的方法，到了要公布结果的那一页，她和Lotte的手已经紧紧攥在了一起，止不住发抖。说到这里，蔡琰仍然很激动——鳄鱼嘴真的张开了，她们抑制不住地哭了出来。

蔡琰和Lotte

“We all want to change the world”

这次来到中国，Lotte只有3天时间，行程排得很满，可以说是极限。相比个人曝光，她希望把更多时间用在和临床医生的交流与面向公众的知识普及上。为此，她特地抽出一天时间往返上海，和国内一线临床医生交流最新医学进展与临床状况。

Lotte从很小开始就对亚洲，尤其中国，充满了好奇。1989年，Lotte大学毕业，为了能圆自己的亚洲梦，她推迟了入职诺和诺德的时间，乘坐火车，沿着西伯利亚大铁路横穿亚洲。

3天时间里，我见证了许多人对她的感谢。有导演上来握住她的手，讲述司美格鲁肽对自己的帮助。还有一位年轻的女性医生激动地告诉她，你一直是我的偶像。过去几年中，随着司美格鲁肽的爆红，Lotte的身份早已溢出了医药领域。

但当一款针对肥胖症患者的药物成为社会现象，争议与质疑声也随之涌出。尤其在欧美社会，名人们在好莱坞颁奖典礼上拿它作梗，卡戴珊家族不止一次点名提到了它。这种抑制食欲的药物流行，也被认为是近年来骨感审美轮回的幕后推手。

Lotte没有回避这个问题。“我当然希望这些药物能够用于真正需要它们的人身上。”在Lotte看来，重点从来不是体重秤上的数字，而是超重和肥胖本身带来的健康隐患。“社交媒体塑造了追求完美的文化”，Lotte说，真正让人们痴迷的，是完美的身体形态，这是一种“环境性疾病”，“我们觉得自己必须符合某种特定形象，才能得到周围人的尊重。”

访谈中，几乎所有人都提到了这种担忧。蔡琰目前负责中国市场的药物，面对司美格鲁肽的“破圈”，她希望澄清一个误区，对于想要减重的人来说，司美格鲁肽是一个很好的抓手，但健康的生活方式肯定是第一位，减重需要全方位的科学管理。

在Lotte看来，肥胖是一种现代性疾病。“人类的身体并不是为了过剩的食物环境而设计的。从遗传设计上讲，我们的身体需要饥饿。”但当下的现实是，食物刺激无处不在，“无论胖瘦，极少有人能够长期靠自己的意愿减轻体重。”

对于真正需要用药的患者来说，司美格鲁肽带来了巨大改变。蔡琰记得，最早念医学博士时，糖尿病治疗的核心几乎只有一件事：把血糖降下来。但如今，它的治疗目标早已不再局限于血糖数值，而是转向对体重、心血管、肝脏和肾脏风险的综合管理。

GLP-1的故事仍在继续。过去几年，多项发表于《新英格兰医学杂志》的大型临床试验发现，司美格鲁肽的作用可能远不止降糖和减重：它能够降低超重或肥胖患者发生重大心血管事件的风险，延缓2型糖尿病患者慢性肾病的进展，还能使部分代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的肝脏炎症得到缓解，并改善肝纤维化。

但Lotte拒绝将GLP-1的成功归结于个人成果。访谈的过程中，所有人都向我表达了相同的观点——药物研发是一个漫长而持续的过程，想法是从不同地方冒出来的。

如果把时间拉得更远，我们会看到一路上更多人的足迹：

上世纪80年代，内分泌学家、马萨诸塞州总医院分子内分泌学实验室主任乔尔·哈贝纳（Joel Habener）和团队从鮟鱇鱼的前胰高血糖素基因中发现了一段未知的类胰高血糖素序列——它后来被确认与GLP-1同源，为此后的研究提供了遗传学线索。2025年12月，哈贝纳去世，享年88岁。

同时期，洛克菲勒大学化学家斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）在麻省总医院与哈贝纳开启合作。她辨认并合成了真正具有生理活性的GLP-1形式。但最初麻省总医院申请GLP-1专利时，只写了哈贝纳一个人的名字。经过多年争取，她才被补列为共同发明人；直到近年，她的科学贡献才获得广泛承认。

当时还是哈贝纳实验室博士后的丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker），证明了活性GLP-1能够在葡萄糖浓度较高时直接刺激胰岛细胞合成和释放胰岛素，从细胞机制上确立了它作为糖尿病治疗靶点的价值。他在实验中使用的，正是莫伊索夫合成的GLP-1肽。

与此同时，在地球的另一端，哥本哈根大学生理学家延斯·尤尔·霍尔斯特（Jens Juul Holst）独立从肠道中分离出天然活性GLP-1，并通过动物和人体研究，系统揭示了GLP-1具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空和降低食欲的作用。

后来我在拉斯克奖的官网上读到更完整的颁奖词，里面有这样一段话：“披头士乐队1968年录制的《革命1号》中，约翰·列侬唱道：『你说你想要一场帮命——你知道，我们都想改变这个世界。』GLP-1类药物及其后继者，已经踏上了改变世界的道路。今天，斯韦特兰娜·莫伊索夫、乔尔·哈贝纳和洛特·克努森（Lotte)获得了应有的认可——正是这三位革命者，点燃了最初的火种。”

改变，也是每个人都跟我反复提到的词。蔡琰记得，最初选择进入诺和诺德工作时，当医生的父母很不理解，认为她背离了学医的使命，从拯救病人变成跑去给人卖药。很长时间里，她很少回国，也很少和父母谈起自己的工作，“我就觉得我们之间隔了一个长城的距离。”但司美格鲁肽上市后，父亲第一次向同事介绍女儿的工作。尽管父亲说得含蓄，但那一刻，她知道自己终于成为了让他骄傲的女儿。

Lotte依旧在赶毛衣的进度。对她来说，实验室里的药物分子、洗衣液里的酶，手上正在成形的白色毛衣背心，都是相似的“产品”，它们的分量，轻重，意义或许不同，但都是努力让生活、世界变得更好一点的例证。

获得拉斯克奖那年，Lotte刚好60岁。也是在那一年，她第一次决定试试粉色西装。站在金色的讲台上，她明显有些紧张，先是感谢了主办方，一路上的合作伙伴。讲到中后段，她停顿了一下。相比谈论自己，现在她更想对不在场的年轻科学家说说话——

“我想说，突破性发现既需要远见，也需要勇气。从本质上说，科学突破只有经过一个非常漫长的过程，在一次、又一次，甚至好多次克服障碍和阻力后，才可能最终成为现实。

我想对所有有志于科学的年轻人说：相信自己的想法，并坚定地追求它们。永远不要害怕提出新的想法。

无论如何，科学总是会将你引向一段真正令人兴奋的旅程。”

掌声响起，Lotte从台上走了下去，粉色汇进了一片灰黑色的海洋中。