前额叶-缰核双通路失衡驱动抑郁易感新机制获揭示

近日，暨南大学基础医学与公共卫生学院副教授林嵩团队联合该校粤港澳中枢神经再生研究院研究员任超然/黄鲁团队、南方医科大学高天明院士团队，成功揭示了前额叶-缰核双通路失衡驱动抑郁易感的新机制。相关成果发表于《自然-通讯》。

相关研究机制示意图。研究团队供图

外侧缰核（LHb）是整合厌恶情绪与协调压力适应的关键枢纽。研究团队前期工作已证实，向LHb投射的背内侧前额叶皮层（dmPFC）神经元参与应激信号编码及抑郁样行为调控，但dmPFC如何动态调控LHb进而决定个体应激易感性的神经机制尚不清楚。

在国家自然科学基金、科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大专项等资助下，团队首次发现dmPFC至LHb存在解剖与功能完全独立的谷氨酸能（兴奋性）和GABA能（抑制性）两条平行长程投射通路，二者在情绪效价编码上相互拮抗，协同调控机体应激响应。慢性应激可重塑这一“兴奋-抑制”协同调控机制，导致长程E/I失衡及LHb过度活跃，从而诱发抑郁易感。

进一步分子机制研究表明，ATP主要作用于GABA能神经元上的P2X2受体（P2X2R），发挥双重调控作用：一方面，ATP-P2X2R信号直接去极化dmPFCGABA→LHb神经元，增强其兴奋性，提升长程抑制性通路的输出效能；另一方面，该信号通过增强局部GABA能微环路对投射神经元的回返性抑制，间接削弱dmPFCGlu→LHb神经元的输出。这种“一增一减”的双路径级联调控，确保了应激状态下长程E/I平衡的稳态维持；而当ATP-P2X2R信号受损时，级联调控瓦解，最终导致下游LHb过度兴奋及抑郁易感性增加。

该发现为理解大脑应激响应机制提供了新视角，也为抑郁症干预提供了潜在环路靶点。