挪威男子接受骨髓移植，彻底摆脱了艾滋病毒

一名被称为“奥斯陆病人”的HIV感染者，因患上骨髓异常增生综合征，接受骨髓干细胞移植，之后至少五年体内检测不到HIV病毒，在停用抗病毒治疗3年后也未出现反弹。

HIV的扫描电镜图像（绿色部分） 。图源：wikipedia

“就像中了两次彩票（like winning the lottery twice）。”

挪威奥斯陆大学医院传染病专家Marius Tr?seid接受媒体采访时，转述了一名63岁的挪威患者上面的这句话。他不仅摆脱了可能致命的血液病，而且感染了近20年的艾滋病毒（HIV）也不见了！[1]

4月13日，Marius Tr?seid带领的奥斯陆大学研究团队在《自然·微生物学》（Nature Microbiology）杂志发表研究称，这名被称为“奥斯陆病人”（Oslo Patient）的患者，在接受骨髓干细胞移植后的至少五年里，体内检测不到HIV病毒，而且停用抗病毒治疗三年后也未出现反弹。[2]

奥斯陆病人，成为了全球极少数达到类似结果的病例之一。

骨髓移植，原为治疗血液病

患者于2006年确诊感染HIV，2010年开始接受抗逆转录病毒治疗（ART，艾滋病靶染的核心治疗手段），病毒长期处于“检测不到”（undetectable）的水平。

与目前大多数HIV感染者类似，药物可以有效抑制病毒复制，但无法清除体内潜伏的病毒库，一旦停药，病毒通常会迅速反弹。

但到了2017年11月，患者出现疲劳和血细胞减少，2018年1月被诊断为骨髓异常增生综合征（myelodysplastic syndrome，MDS），这是一种造血干细胞发生异常的疾病，骨髓虽能产生血细胞，但发育不成熟、功能异常，并可能进展为白血病。起初，患者对治疗该疾病的一种药物反应良好，病情得到缓解，但后来复发，医生决定实施造血干细胞移植（HSCT，俗称骨髓移植）以重建其造血和免疫系统。

骨髓移植的原理是先用化疗或放疗清除患者原有的造血系统，再输入供体的干细胞，使其重建新的免疫系统。这一过程本身风险较高，通常只用于危及生命的疾病。

由于既往研究提示，CCR5是HIV病毒入侵和感染人类细胞的受体，CCR5 Δ32/Δ32 基因突变后，细胞缺乏CCR5受体，可能使HIV难以重新感染新生成的免疫细胞。因此，研究团队在为患者寻找移植供体时，也曾尝试优先筛选带有该突变的人选。但由于合适的供体极为稀少，最终选择了患者的亲兄弟作为骨髓捐赠者。

直到2020年11月的移植当天，研究团队才发现，这位兄弟恰好携带CCR5 Δ32/Δ32 基因突变。在北欧人群中，这种基因型的携带者仅约1%！[1]

艾滋病毒“消失”？

按照计划，移植后，供体细胞逐渐替代患者原有免疫系统。研究团队发现，在两年内，患者的造血系统已经完全被供体细胞取代。

即使血液中检测不到，考虑到肠道是HIV最重要的潜伏地之一，病毒可以在此将自身遗传信息整合进宿主细胞基因组长期隐藏，研究团队对其肠道组织进行了系统检测，也未发现完整、可复制的病毒DNA。

在移植24个月后，患者在严密监测下停止了抗逆转录病毒治疗。截至目前，停药已超过3年，总随访5年，血液中仍检测不到HIV的RNA，也未发现具复制能力的病毒。

与此同时，患者的免疫反应也发生了变化：HIV抗体水平逐渐下降,针对HIV的T细胞反应也消失了。

研究者形容，这一新的免疫系统似乎“从未见过HIV”[1]。

基于这些证据，研究团队认为该患者“很可能已被治愈”。不过，出于谨慎，他们将患者的这一状态称为HIV感染的“持续缓解”（sustained HIV remission）。

少数，但可重复

过去十余年中，类似“奥斯陆病人”这样HIV感染被治愈的病例极为罕见。

最早的是“柏林病人”（Berlin patient）Timothy Ray Brown，2007年因急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）接受骨髓移植，被认为是世界上首个被治愈的HIV感染者。2020年，他因白血病按发去世，终年54岁。

“伦敦病人”（London patient）Adam Castillejo，现年46岁，2016年接受了骨髓移植来治疗霍奇金淋巴瘤，是全球第二例被确认治愈的HIV感染者[3]。

“杜塞尔多夫病人”（Düsseldorf patient）Marc Franke，现年57岁，同样患有急性髓系白血病，2013年2月接受 CCR5 Δ32/Δ32 干细胞移植，是全球第三例确认被治愈的HIV感染者。[4]

有公开记录的还有第一位被治愈的女性HIV感染者“纽约病人”，“希望之城病人”（City of Hope" patient）。（参见：最新研究：66岁艾滋病患者如何被“治愈”）

这些病例通常具有共同特征：患者因血液系统疾病接受移植，且骨髓干细胞的捐赠者多携带CCR5Δ32/Δ32突变。[2,3]

奥斯陆病例则为这一领域提供了新的补充：捐赠者为同胞亲属，且捐赠者与患者年龄较大，移植时分别为60岁和58岁。研究还对肠道这一关键病毒库进行了更系统的检测，并观察到供体细胞在多组织中的完全替代。此外，本研究还提供了更全面的病毒学与免疫学随访数据。

尽管供体的CCR5突变被认为是关键因素，但研究者在论文中指出，HIV的清除可能由多种因素共同作用。

首先，在移植前的预处理阶段，化疗等手段会清除患者原有的造血和免疫系统，而HIV正潜伏在这些细胞中。因此这一过程本身就可能显著减少体内的病毒库。随后，供体来源的免疫系统在体内重建。在本病例中，供体携带CCR5Δ32/Δ32突变，使新生成的免疫细胞缺乏HIV进入所需的CCR5受体，从而阻止残余病毒再次感染并扩增。

此外，移植后出现的移植物抗宿主反应（GvHD）也可能进一步清除残留的感染细胞。该患者曾出现较严重的GvHD，并接受包括JAK抑制剂在内的治疗。部分研究提示，这类药物可能抑制HIV复制或阻止病毒重新建立感染。

不过，研究团队也强调，目前仍无法区分这些因素各自的具体贡献。

难以推广的疗法

尽管结果引人关注，但骨髓移植并不适用于大多数HIV患者。[3,5]

首先，移植手术本身风险较高。论文中指出，在各类接受造血干细胞移植的患者中，一年内的相关死亡率约为10%–20%。其次，CCR5Δ32/Δ32供体极为稀少。更重要的是，现有的抗病毒治疗已可使患者获得接近正常的寿命。[2-4]因此，研究者指出，这类移植通常仅用于同时患有严重血液疾病的HIV感染者。

尽管无法推广，这些病例提供了关键证据：HIV并非不可清除。研究还提示，如果能让机体细胞普遍对HIV产生抵抗，病毒可能最终失去生存空间[5]。

目前，全球仍有超过4000万HIV感染者[6]，大多数人需要终身服药。相比之下，这些罕见病例更像是理解病毒机制和探索新疗法的窗口。

正如研究者所言，这些尝试，是迈向HIV感染“功能性治愈”的重要一步。