体型越大越短命，人和狗都是这样？

体型越大，寿命越短？5万只狗正在参与一场或能延缓人类衰老，延长人类寿命的实验……

哈洛（Halo）是一只13岁的拉布拉多贵宾犬（Labradoodle，拉布拉多犬与贵宾犬的杂交后代）。它本来被培育为服务犬，却几乎一生都在美国科罗拉多州山区作为搜救犬执行任务。哈洛退役后有了一位新主人----特德?卡塔乌斯卡斯（Ted Katauskas），并参与了一项名为“宠物狗衰老项目”（Dog Aging Project）的研究中，帮助科学家研究一种候选药物对犬类健康和衰老的影响。

不止有关伴侣犬的健康，这一宠物狗衰老项目的终极目标还旨在延缓人类衰老，改善人类健康并延长人类寿命。

体型 vs 寿命

说起宠物狗衰老项目，我们就得回到2007年。那一年4月6日的《科学》（Science）杂志封面是两只宠物狗并排行走，一只是大丹犬（Great Dane），一只是吉娃娃（Chihuahua），它们体型差异极大。封面对应的是关于家犬体型差异的遗传学研究。一天，这本杂志出现在丹尼尔?普罗米斯洛（Daniel Promislow）彼时位于美国乔治亚大学的办公室里。那时，他从事衰老生物学研究已有近20年，其中有12年的时间都在乔治亚大学经营着一间果蝇实验室，以果蝇为模型，推动衰老研究。

看到那张《科学》封面后，普罗米斯洛立即开始思考这两种不同体型宠物狗的衰老问题：我们能否弄清楚为什么大型犬（如大丹犬）的寿命通常比小型犬（如吉娃娃）短得多？

图片来源：Unsplash

研究基本证实，大型犬的寿命普遍短于小型犬。根据美国犬业俱乐部（AKC）的数据，大丹犬的平均寿命仅为8-10年。许多因素都会影响狗的寿命，比如遗传、饮食、环境等，但体型被证明是一个关键的预测指标。2019年的一项研究发现，在众多变量中，体型是预测宠物狗寿命最有力的因素。而且这种体型与寿命之间的负相关关系与犬类品种无关。

重要的是，人类中同样存在这种关联。许多研究表明，身高与多种癌症风险之间存在显著的正相关关系。2001年一项涵盖近300项研究的系统性综述指出，高个子人群的患癌风险比矮个子人群高出20%至60%。研究中的身高对比包括，在美国，男性185厘米以上 vs. 170厘米以下，女性170厘米以上 vs. 160厘米以下。

2006年发表的一项大型研究进一步支持了这一发现。该研究调查了超过18 000名男性，结果显示，身高较高的个体因癌症死亡的风险更高，涉及的癌症类型包括前列腺癌、肾癌、皮肤癌、肺癌、膀胱癌等。其中，皮肤癌等风险差异尤为突出：研究中身高最高的男性患皮肤癌的风险是身高最矮男性的6.71倍。

此外，2007年世界癌症研究基金会与美国癌症研究协会联合资助的一项为期5年的研究报告指出，多种癌症的发生与促进身高增长的饮食模式和激素水平密切相关，包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和卵巢癌。报告最终得出结论：存在“强烈、一致且令人信服”的证据表明，身高越高，患癌风险也相应增加。

目前的实验证据主要来自欧洲和北美洲的白人群体。在2019年，一支韩国团队在《英国癌症杂志》（British Journal of Cancer）上报道了一项关于成年人身高与患癌风险关系的研究，研究对象为约2300万韩国成年人。结果显示，除了食道癌，较高的身高与所研究的每种癌症风险增加之间的关联都非常显著。

值得一提的是，体型或者说身高与寿命之间的负相关关系仅在同一物种中成立。跨物种后这一关联就变了，其中比较经典的例子是长寿的大象与寿命很短的老鼠。

宠物狗衰老

说回到2007年，普罗米斯洛对犬类生物学一无所知，所以他找到乔治亚大学兽医学院，希望他们帮他联系一位相关领域的专家。最后，一名叫做凯特?克里维（Kate Creevy）的兽医内科医生被敲定与普罗米斯洛合作。

凯特?克里维（Kate Creevy）（图片来源：Dog Aging Project）

他们两人很快意识到，人类与犬类的衰老与死亡之间存在许多相似之处。虽然狗的衰老速度大约是人的7倍，但二者衰老过程相似，都会遭受类似的衰老相关疾病的折磨，比如关节炎、甲状腺功能减退、阿尔茨海默病等。重要的是，宠物狗还与人共享同一个生活环境。

实际上，我们目前对衰老生物学的了解主要来自于几十年来对实验室模式生物的研究，包括酵母、线虫、果蝇和小鼠。我们对这些物种的衰老机制已有相当多的了解，然而尚不清楚这些认识在多大程度上适用于人类。因为实验室里的生物生活在非常非常受控的环境中，但人类生活的环境一直在动态变化。

这意味着，伴侣犬会是一个强大而理想的衰老模型。通过研究陪伴在我们身边的宠物狗的衰老过程及其影响因素，并进行临床试验来测试干预措施能否延缓生物学衰老，从而帮助我们拓展对犬类以及人类衰老的认识。

丹尼尔?普罗米斯洛（Daniel Promislow）（图片来源：Dog Aging Project）

于是，普罗米斯洛和克里维开始合作研究伴侣犬的死亡原因。他们越是深入探索，就越清楚研究犬类衰老对推动兽医学和基础衰老生物学的巨大潜力。同时，他们也意识到，要充分发挥这种潜力，最好的方式是对伴侣犬进行一项大规模、全国（指美国）性的长期追踪研究。

与此同时，在美国的另一端，华盛顿大学的马特?凯伯莱因（Matt Kaeberlein）正在利用生物化学和遗传学，推进对衰老基本生物学机制的理解。作为一名爱犬人士，凯伯莱因也认识到伴侣犬在衰老研究中的巨大潜力。

凯伯莱因开始与普罗米斯洛、克里维产生交集是在2013年，当普罗米斯洛搬到西雅图，成为华盛顿大学与凯伯莱因同系的教授。同年，普罗米斯洛、克里维以及其他5位同事一起，从美国国立卫生研究院（NIH）下属机构国立老龄化研究所（NIA）获得了一笔资助，用于一项关于伴侣犬长期纵向衰老研究的计划。

由此产生的犬类长寿联盟（Canine Longevity Consortium）邀请了该领域的专家，包括凯伯莱因，举办了三次全国性会议。渐渐地，一项关于犬类的纵向观察性研究计划开始显现雏形，之后还将包括一项干预试验，旨在测试先前在实验室模式生物中研究过的药物，以改善犬类的寿命（lifespan）和健康寿命（healthspan）----寿命关注的是“能活多久”，健康寿命关注的是“活得有多好”。

接着在2014年，普罗米斯洛、克里维与凯伯莱因一起创立了“宠物狗衰老项目”，并开始创建一个对参与这项公民科学项目感兴趣的狗主人社区。后来，凯伯莱因还在2015年开展实验，探究一款名为“雷帕霉素”（rapamycin）的药物能否延缓宠物狗的衰老，并评估其安全性和可行性。

马特?凯伯莱因（Matt Kaeberlein）（图片来源：Dog Aging Project）

2016年，克里维搬到得克萨斯农工大学（Texas A&M University），由此开启了华盛顿大学与得克萨斯农工大学的合作。他们三人继续规划这项雄心勃勃的关于宠物狗衰老的纵向研究，由普罗米斯洛担任首席研究员（Principal Investigator），凯伯莱因担任联合主任（Co-Director），克里维担任首席兽医官（Chief Veterinary Officer）----现在他们三人均被称作宠物狗衰老项目的创始人。最终，他们组建了一支由来自美国9个不同学术机构的20位研究者与兽医组成的团队。而目前，已经有超过40个机构参与了这一项目，并吸引了许多优秀的学生。

2018年，宠物狗衰老项目获得了美国国立老龄化研究所（NIA）的另一项资助，以支持他们在伴侣犬健康与衰老方面的一项名为“伴侣犬纵向研究”（Longitudinal Study of Companion Dogs）的长期研究项目。

这一研究欢迎所有年龄和所有健康状况的宠物狗，不过需要狗主人帮自家的狗完成年龄、健康与生活经历调查。起初他们想，能有1万只宠物狗（一家只能报名1只宠物狗）报名参与就满足了，结果到现在，已有大约5万只了，并且还在持续增加。

候选抗衰老药物

宠物狗衰老项目的研究团队将跟踪参与研究的数万只宠物狗的一生，通过让狗主人定期完成调查问卷来“观察”这些宠物狗，而不是直接干预它们的日常生活。这就属于纵向、观察性研究。

除此之外，宠物狗衰老项目还在2021年启动了其他三项队列研究，分别被称作Foundation、 Precision和TRIAD。参与这3项研究的宠物狗均来自报名参与长期纵向、观察性研究的宠物狗，但还需要符合相应队列研究所需的年龄、性别、体型、遗传和健康状况等。

其中，哈洛参加的试验就是队列研究TRIAD，全称为“老年犬的雷帕霉素测试”（Test of Rapamycin in Aging Dogs）。这是一项双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，用于测试药物雷帕霉素是否能够延长伴侣犬的寿命并改善其健康寿命。参与这项研究的宠物狗要么接受正在研究的药物雷帕霉素，要么接受安慰剂。为了避免任何偏见，参与研究的研究者和狗主人均处于盲态。这意味着在研究结束前，谁都不知道狗是接受了试验药物还是安慰剂。

TRIAD的资格审核过程非常复杂，目的是为了确保参与试验的狗的安全性，因为并不是所有的狗都适合参与这一临床试验。那么，什么样的狗可以参加？

这项试验的标准是，宠物狗的年龄在7岁及以上，体重在44-120磅（1磅约等于0.45公斤）之间，已绝育且整体健康状况良好（要求提供医疗记录）。这是因为他们想要研究的主要是处于中老年阶段、健康的大型犬，以明确雷帕霉素在衰老与健康中所起的作用。

图片来源：Dog Aging Project

雷帕霉素是一种大环内酯类化合物，最初从复活节岛土壤样本中分离得到。它由吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）自然产生，起初因其强大的抗真菌活性而被设想开发为抗真菌药物。后来发现它能抑制哺乳动物细胞增殖，且具有强烈的免疫抑制作用，而被开发为抗癌药物和免疫抑制剂。

1999年9月，雷帕霉素获得美国食品和药品管理局（FDA）批准，用作肾移植时防止排斥反应的免疫抑制剂。此后，雷帕霉素及其衍生物（rapalogs）便一直在器官移植医学中发挥着关键作用。

除此之外，雷帕霉素还被誉为“迄今为止最具前景的抗衰老药物之一”。大量针对模式生物（如小鼠和果蝇）的研究表明，该药物不仅能延缓衰老过程，还能有效延长健康寿命。研究表明，长期服用雷帕霉素可显著延长小鼠寿命，而从中年阶段开始用药，效果同样显著。更令人振奋的是，即使在中年时期进行短期干预，也能带来持久的延寿效应。例如，一项研究发现，对20至21月龄的小鼠给予雷帕霉素治疗3个月，其预期寿命延长了39%至61%；另一项研究显示，22至24月龄的小鼠仅接受为期6周的治疗，寿命也能延长数月之久。

那么，其中究竟是什么在起作用？雷帕霉素已知的作用靶点是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），这是一种普遍存在于哺乳动物细胞中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞生长、增殖、运动、存活和代谢等过程中扮演着重要角色。mTOR在细胞内以两种复合物形式存在，即mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）。大量证据表明，mTORC1是参与调节寿命的主要mTOR复合物：降低mTORC1活性或抑制这一复合物产生，已被证明可延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命。

除了延长寿命外，雷帕霉素治疗还被证实能减缓多种与衰老相关的生理功能衰退，包括心脏、认知、肾脏、免疫系统和肠道功能。就心脏而言，研究显示，对老年小鼠连续给予雷帕霉素3个月后，超声心动图、基因表达研究和炎症细胞因子检测均显示，心脏功能得到了显著改善。还有一项针对自然发生亚临床肥厚型心肌病的猫开展的双盲、安慰剂对照随机试验表明，雷帕霉素治疗或能预防或延缓左心室肥厚的进展，从而有望应用在抗衰老和心脏保护中。

事实上，宠物狗衰老项目团队此前已开展两项关于雷帕霉素的临床试验，结果表明，低剂量雷帕霉素可显著改善健康中老年犬的心脏功能。

“随着年龄增长，无论是人类还是动物，心脏都会逐渐变硬，导致舒张功能下降----心脏在两次跳动之间无法充分放松，进而影响其泵血效率，”克里维在接受得克萨斯农工大学采访时解释道，“实验室研究已积累大量证据，表明雷帕霉素可以改善心肌宝能、认知能力和活动水平，还具有延长健康寿命的潜力。”

该团队于2025年2月在GeroScience杂志上发表了一篇方法论综述（Methodology Review），详细介绍了TRIAD试验的背景、设计和目标。目前，这项研究已经招募了超过180只狗，目标是在今年年底招募580只符合条件的宠物狗，以便于2026年春季开启试验，并计划于2029年11月结束。

尽管狗狗的寿命受限于自然规律，陪伴我们的时间总是有限，但每一位爱犬之人都期盼能与它们共度更长久、更健康的时光。正因如此，像宠物狗衰老项目这样的科学研究显得尤为珍贵。它们不仅推动我们对衰老机制的理解，更有望为未来无数犬只带来更长的健康寿命。随着犬类衰老研究的不断深入，这一领域正焕发出令人振奋的前景。

目前还从未有药物获得美国FDA批准用于延长寿命。然而，现在一家总部位于美国旧金山的生物技术初创公司Loyal往前迈了一大步。这家公司也正致力于为大型犬和老年犬研发延缓衰老的创新药物。2023年，该公司推出的候选药物LOY-001成功通过了FDA的初步审查。这间接证明了该药物的潜在有效性，但在获得完全批准前还需开展试验，进一步评估其延长犬类寿命的潜力。