可稳定A类GPCR二聚体并实现信号偏向调控的“分子胶水”

近日，南方科技大学医学院副教授徐俊与合作者在《自然》发表研究成果。研究团队首次揭示偏向性变构调节剂 AP-7-168 可作为分子胶水稳定 β?肾上腺素受体（β?AR）同源二聚体，阐明了 A 类 G 蛋白偶联受体（GPCR）通过二聚化实现信号偏向调控的全新分子机制。该发现为哮喘、慢性阻塞性肺疾病等气道疾病及 GPCR 靶向新药研发奠定了重要基础 。

研究示意图。南方科技大学供图

肾上腺素受体是人体交感神经系统的核心功能蛋白，其中，β?肾上腺素受体主要富集于气道平滑肌组织，是治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的核心靶点。然而，传统的β?肾上腺素受体激动剂在长期使用后，会通过β-arrestin蛋白介导发生脱敏及内吞，导致药效持续衰减，严重影响长期治疗效果。

该研究发现的偏向性变构调节剂AP-7-168，能像“分子胶水”一样将两个β?AR单体“粘合”在一起，稳定其二聚体构象。该构象会产生显著空间位阻，完全阻碍β-arrestin与GRK激酶结合，从而抑制受体脱敏；同时，二聚体结构并未阻断刺激性G蛋白的结合与激活，仍可正常启动气道舒张相关的cAMP信号通路，实现了“保留治疗功效、关闭脱敏通路”的信号偏向调控。

研究证实，完整的细胞膜脂质环境是 AP-7-168分子诱导 β?AR 二聚化的关键前提。仅在细胞膜上预处理化合物，才能实现受体近乎完全的二聚化；而在去污剂体系中直接混合配体与单体受体，二聚效率会大幅降低。AP-7-168分子可剂量、时间依赖性地稳定细胞膜上的 β?AR 二聚体，并促使受体组装形成更大的纳米簇，这些纳米簇可能作为信号枢纽，进一步重塑细胞内信号传导网络。

此外，研究发现，AP-7-168 与另一款非偏向性别构调节剂 AS408 结合位点高度重叠，但结合取向存在180°翻转，这一细微差异直接导致二者功能天差地别，为靶向别构口袋的药物精准设计提供了关键结构依据。

团队还发现 AP-7-168稳定的 β?AR二聚体可进一步组装为四聚体、六聚体等高阶寡聚体，解析出 “二聚体串联”的高阶组装模式，解释了细胞膜上受体纳米簇形成的分子基础。

该项工作首次证实小分子化合物可通过充当分子胶水稳定A类GPCR二聚体，并实现信号偏向调控。这一机制有望解决临床平喘药物脱敏难题，同时该作用机制同样适用于其他A类GPCR，将推动神经、心血管、代谢等多领域靶向药物的创新。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10892-y