长期补充鱼油，或让脑损伤难以恢复

越来越多的人，在对前额叶衰退和心血管健康的担忧之下，正在一边推动鱼油市场增长，一边了解不同鱼油产品的产地、浓度和性价比。而科学家对于人们普遍摄入鱼油补充剂，也十分担忧，比如鱼油是否具有广泛的适用性，是否还存在一些未知的风险因素。

深海鱼油主要含有两种ω-3多不饱和脂肪酸：二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。不过，它们并不是由鱼类自身合成，而是来自于深海中的微藻，并通过食物链在磷虾、深海鱼体内富集。在成人体内存在一些酶，可以将大豆油、菜籽油和亚麻籽油中的另一种ω-3多不饱和脂肪酸——α-亚麻酸（ALA），先转化为EPA，再转化为DHA，但效率很低，不到15%。

目前已有充分的证据表明，在人类生命最初的1000天——人体的快速发育期，这些脂肪酸具有不可或缺的作用，其中DHA最为关键。DHA会参与构建细胞膜的结构，特别是在神经组织和视网膜中。一些研究发现，在出生前后，婴幼儿发育的大脑中会积累大量DHA，尤其是在生命最初的前两年。

与此同时，婴幼儿缺乏合成这类物质的能力，需要由母亲提供。在孕期，这些脂肪酸会通过胎盘转移给胎儿。出生后，婴儿则需要从母乳和奶粉中获得这些物质。如果他们在孕期和生命早期缺乏这类脂肪酸，就可能会影响生长发育，以及神经和免疫功能等等。欧洲强制在该地区销售的奶粉中，加入了这两种物质。此外，也有充分的研究显示，利用高纯度的EPA或者EPA叠加DHA，可以改善胆固醇水平、降低血压，治疗甘油三酯偏高（>1.5 mmol/L）的情况，或者作为治疗的一部分。

图片来源：unsplash

与此同时，也有很多研究发现，EPA、DHA可以通过抗炎作用，维持细胞膜完整性和神经元活性，因而可以降低多种慢性疾病的风险（尤其是心血管疾病），缓解认知能力下降。这些作用也让鱼油成为目前广泛使用的膳食补充剂之一。不过对于是否成年人都可以补充鱼油，以及补充的剂量如何、补充后是否会有有害的作用，近期的一些研究也有了一些新发现。

EPA积累，会抑制脑损伤后的血管修复

考虑到如今很多人服用鱼油，在今年4月、发表于《细胞报告》（Cell Reports）的研究中，美国南卡罗来纳医科大学的Onder Albayram博士关注了EPA的另一种影响：它与脑损伤后血管修复的关系。在这项新研究中，他和其他研究人员合作发现，长期服用鱼油会让EPA在大脑中积累，而这种积累可能会导致大脑损伤后，血管难以及时修复，并逐渐对大脑功能产生有害影响。

在人脑中，血管长度累计超过了600千米，是维持人脑代谢、氧气输送和废物清除所必需的。然而一旦大脑受到外伤，血管也特别容易受损。这时，大脑就需要在现有毛细血管的基础上，重新形成新血管，而这个生理过程会受到严格调控。

图片来源：unsplash

Albayram等人发现，在此期间，EPA会通过影响大脑内的能量代谢通路，导致大脑出现长期的功能障碍和神经退行性变。他们主要关注了一种“无声的流行病”——慢性创伤性脑损伤。它主要由反复的轻度创伤性脑损伤引起，可能会导致脑内血管长期的慢性损伤，增加痴呆的风险。当前，该疾病主要会威胁年轻人和老年人群，是全球范围内死亡和长期残疾的主要诱因之一。

小鼠实验中，他们先给小鼠喂食了一个月的含鱼油的高脂饮食，之后便通过手术给小鼠制造重复轻度的颅脑损伤，并继续进行了为期6个月的饮食干预，以评估损伤带来的慢性影响。在此期间，小鼠的代谢状态始终保持不变。

研究发现，在没有损伤的情况下，小鼠大脑中多不饱和脂肪酸的代谢周转会受到抑制，EPA会大量积累。相比之下，DHA会保持稳定，不会有明显的变化。

Onder Albayram（左）、Eda Karakaya（右，也是论文的第一作者）图片来源：MUSC

当它们的大脑出现反复的轻度损伤后，存储的EPA会被优先激活和消耗，表现出一种此前并未发现的脂质反应形式，而这并不是一件好事。他们发现，EPA激活了脂质感知通路，削弱了血管内皮细胞的黏附性，降低大脑血管生成和伤口修复的能力。

在损伤发生6个月后，小鼠开始出现迟发性行为异常，具体表现为冲动、社会行为异常、注意力下降等多种问题。而此时，它们的大脑中也出现了明显的脑血管重塑，包括血管腔变窄，大量血管内皮细胞变性，其特征是胞质空泡化和核浓缩。相比之下，采取不含鱼油饮食的对照组小鼠，则拥有很好的恢复能力。

对于人脑微血管内皮细胞的研究，也揭示了类似的现象：EPA也与人脑血管内皮修复的减弱有关，且这种化合物含量越高，损伤后的修复能力就越弱。不仅如此，研究人员还进一步检测了有慢性创伤性脑病的人去世后的大脑组织，发现其中存在多不饱和脂肪酸失衡、血管不稳定、脂肪酸代谢改变等情况。

研究人员在体外实验中，模拟了小鼠大脑血管损伤后的情况，发现EPA会抑制血管的修复。其中AC所代表的两种化合物，可以激活细胞的脂肪酸代谢，以及促使脂肪酸进入线粒体中。图片来源于论文

这些结果表明，长期补充鱼油，当大脑出现损伤后，可能导致大脑血管修复能力减弱，而这可能会进一步发展到影响神经功能和空间学习能力。“同时，还有明显的证据表明，小鼠大脑皮层中存在血管相关的tau蛋白积累，这表明恢复受损、神经血管功能障碍这些情况，与血管周围病理性的tau蛋白有关，”Albayram说道。

在受损的大脑皮层中，他们还观察到支持血管稳定性和修复的基因发生了一定变化，以及更广泛的、与损伤后脂质代谢改变相关的变化。这些研究结果共同表明，长期通过膳食等方式摄入EPA，会促使EPA在大脑中积累，并在大脑出现轻度创伤后，影响神经血管结构和功能，还可能会导致tau蛋白病变和认知功能障碍。

长期服用鱼油，可能导致认知下降

近期，另一项发表于《阿尔茨海默病预防杂志》（The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease）的研究则关注了中老年人长期补充ω-3多不饱和脂肪酸，对认知能力的影响。

重庆医科大学第二附属医院等机构的研究人员从阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库中，获得了273名使用的ω-3补充剂的参与者，以及546名不使用这种制剂的参与者的数据。这些参与者的年龄为55至90岁，使用的补充剂主要为鱼油，其中包括认知功能正常的老年人、存在显著记忆问题的个体，以及被诊断为轻度认知障碍（MCI）或早期阿尔茨海默病（AD）的患者。

图片来源：unsplash

研究人员基于来自ADNI的多项大脑活动和生物标志物检测数据，并与临床和神经心理学评估相结合，评估了这些参与者的认知能力随时间推移的情况，中位时间为5年。

在研究中，他们还采用三种常用的认知量表，评估了补充ω-3多不饱和脂肪酸对认知轨迹的影响。这些量表分别是简易精神状态检查量表（MMSE，分数范围为0-30），分数越高表示认知功能越好；阿尔茨海默病评估量表-认知子量表13（ADAS-Cog13，分数范围为0-85），广泛用于评估治疗效果和疾病进展，涵盖记忆、语言、实践能力、注意力等多个认知功能等领域，分数越高表示认知功能障碍越严重；临床痴呆评定量表-总分（CDR-SB）与ADAS-Cog13类似，分数越高表示认知功能越差。

研究发现，补充ω-3多不饱和脂肪酸的个体，在MMSE的评分下降速度更快，而后两个表格，评分上升速度更快。相较于不服用该补充剂的人，服用的人认知能力每年会额外下降7.8%、15.0%和10.7%。这种有害关联是在参与者开始服用补充剂之后出现的。

图片来源：unsplash

进一步的分析发现，这种变化和Aβ沉积、tau蛋白聚集，以及大脑灰质体积的缩小均无关。研究人员观察到，这或许和易受阿尔茨海默病影响的脑区葡萄糖代谢的降低有关。这些意味着，这些区域出现突触功能障碍，这可能是ω-3补充剂与认知功能加速下降的原因。

基于一些部分研究的发现，研究人员推测多不饱和脂肪酸具有高度不饱和的结构，尤其是DHA，它们在大脑线粒体中可能最容易发生过氧化。而这反而会直接破坏线粒体的完整性，加剧活性氧的产生，从而形成一个恶性循环。他们还推测，这还可能和ω-3补充剂的摄入量有关。

而对于一些已有相关大脑疾病的患者，服用鱼油恐怕没有效果。一些系统分析研究显示，ω-3补充剂对阿尔茨海默病患者无效，在帕金森病中，可能会加剧脑缺血后的神经元损伤。

合适的剂量

在上述的两项研究中，“长期”和“积累”等词汇可能十分显眼。去年8月，一项发表于《科学报告》（Scientific Reports）的研究综合大量研究发现，服用低剂量的ω-3补充剂与认知功能提升有关，主要体现在初级记忆和视觉空间功能改善，高剂量可能会逆转这种益处。

研究还发现，在认知功能正常的参与者，在合适的摄入剂量（1000～2500毫克）下，干预持续时间短于48周，大多数人在认知上的获益更为显著。去年2月一项发表于《自然·衰老》（Nature Aging）的研究，则关注了70岁以上总体健康活跃的人群，发现服用1克的鱼油、可以小幅度延缓衰老，结合维生素 D、运动，会有具有叠加的保护作用。

图片来源：unsplash

在这些研究中，参与者的鱼油使用量，均符合多个国家相关机构的推荐：根据中国营养学会推荐，我国成年人每天摄入的EPA和DHA总量，最低不少于250毫克，最高不超过2克。美国食品与药品管理局（FDA）也推荐成年男性和非孕期/非哺乳期成年女性，每日至少摄入250毫克EPA和DHA，两种脂肪酸的总摄入量不超过每日3克，膳食补充剂的摄入量不超过每日2克。而为了确保自身健康，以及胎儿和婴儿发育，孕期和哺乳期女性的EPA和DHA的最低摄入量为每日300毫克，其中DHA的摄入量至少应为每日200毫克。

不过从近期的研究中，我们也能了解到如今学界对于长期服用鱼油对人体的生理性影响，了解得其实还没有那么充分。谈到鱼油影响大脑血管损伤修复的发现时，Albayram强调道，这项研究只是观察性研究，并不是直接的因果关系。他们并非想呼吁公众放弃鱼油补充剂。

“我们的数据表明，生物学效应是受环境影响的。我们需要了解，这些补充剂在人体内随时间推移而发生的各种作用，而不是假设同样的效果适用于所有人。”他和同事希望可以鼓励科学家、医疗保健人员和公众，更深入地了解这种补充剂的益处和局限性。