揭秘抗体药物偶联物疗效“隐形开关”

近日，中山大学肿瘤防治中心教授张力团队围绕同期发表于《癌细胞》的ICARUS-LUNG01 Ⅱ期研究，发表前瞻性专家述评，系统剖析了滋养层细胞表面抗原2（TROP2）靶向抗体药物偶联物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在晚期非小细胞肺癌中的疗效异质性、潜在耐药机制及生物标志物策略。述评从内吞效率、DNA损伤修复能力、免疫微环境动态变化三个层面，对ADC疗效差异的潜在机制进行了系统梳理。

ADC正迅速改变晚期非小细胞肺癌的治疗格局，但临床实践中如何精准筛选获益人群仍是关键难题。传统生物标志物研究多聚焦靶蛋白总体表达水平，而ADC复杂药理过程提示，药物应答与耐药可能由多个环节共同决定，而非仅依赖靶点数量。

相关研究机制图。研究团队供图

ICARUS-LUNG01是一项前瞻性、单臂Ⅱ期研究，由法国古斯塔夫·鲁西癌症中心团队完成，共纳入100例经治晚期非小细胞肺癌患者，系统评估了Dato-DXd的疗效、安全性及生物学机制。结果显示，Dato-DXd在该人群中具有明确临床活性：总体客观缓解率（ORR）为26.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.6个月，中位总生存期为11.9个月；其中非鳞非小细胞肺癌患者获益更显著（ORR 30.5%，中位PFS 4.8个月）。更重要的是，研究通过数字病理、转录组、质谱流式及体外功能实验提示，TROP2亚细胞分布、DNA损伤修复能力及免疫微环境动态变化均可能参与决定Dato-DXd的治疗反应。

张力教授团队指出，ICARUS-LUNG01的重要价值不仅在于报告了积极的疗效和安全性数据，更在于推动ADC生物标志物研究从静态“表达量”迈向动态“功能态”。ADC的疗效依赖于“结合—内化—转运—裂解—释放”这一完整过程。因此，对于TROP2靶向ADC而言，药物能否真正进入细胞并完成有效递送，可能比单纯靶点表达水平更具临床意义。

述评强调，该研究将TROP2从单纯的“表达性标志物”推进为更具药理学意义的“功能性标志物”。结果显示，传统TROP2 H-score与疗效未见稳定关联，而更均一的胞质分布则与更好的治疗反应和更长的PFS相关。体外实验也提示，TROP2更易内化的细胞对Dato-DXd更敏感。基于此，中肿团队提出，ADC的患者筛选不应只看“有没有靶点”，更要看“靶点是否具有功能可及性”，ADC分层策略有望从“表达分层”走向“功能分层”。

述评还指出，Dato-DXd的载荷为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其疗效不仅取决于药物能否有效内吞，也与肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力密切相关。ICARUS-LUNG01显示，非应答患者更易出现DNA修复相关通路激活，而应答患者中SLFN11表达更高。上述结果提示，DNA损伤修复能力是影响Dato-DXd敏感性的重要因素，SLFN11有望成为值得进一步验证的潜在标志物。

在免疫微环境方面，原始研究观察到应答患者在治疗过程中出现更明显的免疫相关通路激活，并伴随更高水平的CD8+T细胞浸润。中肿团队认为，这种变化更可能反映了有效肿瘤杀伤后的继发性免疫重塑，提示ADC的作用机制可能不限于直接细胞毒效应，这一认识也为ADC与免疫治疗联合策略的优化提供了理论依据。

论文通讯作者张力表示，该述评不仅系统梳理了ICARUS-LUNG01所揭示的Dato-DXd疗效差异机制，也进一步提出了肺癌ADC精准分层的新思路。他强调，TROP2靶向ADC的临床获益并非仅取决于靶点表达水平，而与功能可及性、载荷敏感性及免疫微环境变化密切相关，这为后续生物标志物研究和临床优化提供了新的视角。