癌症疫苗，真的要来了吗？

2023年3月莫德纳的一次高管闭门会上，CEO班塞尔（Stéphane Bancel）问在场约100名高管，当初有谁真的相信他们正在进行中的一款癌症疫苗会成功，相信的请起立——总裁霍格（Stephen Hoge）本站在台上，随后坐下；接着班塞尔自己也坐了下来。

美国医学媒体STAT公布了这一细节。也就是说，三年前，莫德纳自己的高管都不相信癌症疫苗会成功。

最新公布的这款癌症疫苗的三期临床试验中期分析结果，似乎要颠覆人们的预期。

图源：Unsplash / Mufid Majnun

8 月 19 日，莫德纳（Moderna）与默沙东（Merck）宣布，双方联合开发的个性化 mRNA 癌症疫苗 intismeran autogene （研发代号V940/mRNA-4157），在 Ⅲ 期临床试验 INTerpath-001 的预设中期分析中，达到了无复发生存期（RFS）这一主要终点，以及无远处转移生存期（DMFS）这一关键次要终点。

该疫苗联合联合帕博利珠单抗（pembrolizumab），在已完全切除肿瘤的高复发风险 ⅡB—Ⅳ 期皮肤黑色素瘤患者中，显著延长了无复发生存期，并降低了远处转移风险，均优于帕博利珠单抗单药治疗。[1]

这是个性化 mRNA 癌症疫苗首次在 Ⅲ 期临床试验中取得阳性结果，也是 mRNA 癌症治疗领域的重要里程碑。

需要指出的是，此次公布的是该 Ⅲ 期试验预设中期分析的顶线结果（topline results），而非试验最终结果。总生存期（OS）作为关键次要终点尚未评估完成，试验仍在按方案继续进行。两家公司目前仅发布了概要性结论，相关结果尚未在同行评审期刊上发表，具体的风险降幅、风险比（HR）等详细疗效数据，将在今后的医学会议上正式披露并提交监管机构。[1]

为每名患者定制疫苗

新冠疫情期间，mRNA 疫苗作为一项突破性技术走入大众视野。它将编码病毒抗原的 mRNA 送入人体细胞，使细胞短暂产生相应抗原，从而训练免疫系统识别病毒。随着这项技术在新冠疫苗中得到大规模验证，研究人员开始加速将其用于一个更早便被寄予厚望、同时也更为复杂的领域——癌症治疗。

与用于预防新冠病毒感染的 mRNA 疫苗不同，intismeran autogene 不能预防癌症发生，而是作为一种降低术后复发风险的治疗性疫苗。它根据每名患者肿瘤细胞特有的突变单独设计，属于肿瘤切除后的辅助治疗。

黑色素瘤起源于皮肤中产生色素的黑色素细胞，是皮肤癌中恶性程度最高、致死率最高的类型。与基底细胞癌等常见皮肤癌不同，黑色素瘤极易发生淋巴结和远处器官转移，一旦进入晚期，预后仍然严峻。在免疫治疗问世前，远处转移性黑色素瘤的五年生存率仅约 15%；近年来，免疫检查点抑制剂的广泛应用已将这一比例提升至约 35%，但晚期黑色素瘤的总体预后仍不乐观。

这项名为 INTerpath-001 的临床试验，招募了约 1100 名肿瘤已通过手术完全切除的高复发风险 ⅡB—Ⅳ 期黑色素瘤患者。参与者接受 intismeran autogene 联合帕博利珠单抗治疗，或安慰剂加帕博利珠单抗治疗。帕博利珠单抗是一种 PD-1 免疫检查点抑制剂，可解除癌细胞对免疫系统的抑制，帮助 T 细胞攻击肿瘤。在黑色素瘤领域，帕博利珠单抗已获批用于高风险黑色素瘤术后的辅助治疗，是目前该适应证的标准治疗方案之一。ⅡB—Ⅳ 期则包含了病情处于ⅡB 期、Ⅲ 期和Ⅳ 期的高危或晚期黑色素瘤人群。

每名患者的肿瘤都具有不同的突变组合。为了制备 intismeran autogene，研究人员首先对患者的肿瘤样本和血液样本进行测序，以识别肿瘤细胞特有的突变。部分突变会使癌细胞产生正常细胞中不存在的蛋白质片段，即“新抗原”。这些新抗原经细胞加工后，可被呈递给免疫系统，成为 T 细胞识别肿瘤的靶标。

随后，研究人员从中筛选最可能激发免疫反应的新抗原，并为每名患者设计相应的 mRNA 疫苗。intismeran autogene 最多可编码 34 种新抗原。接种后，人体细胞根据这些 mRNA 产生相应抗原，促使免疫系统形成针对它们的 T 细胞反应，以识别并清除术后可能残留的癌细胞，从而降低肿瘤复发和远处转移的风险。

“过去，我们从未做到过训练单个患者的免疫系统去对抗其自身的肿瘤。”该试验的研究人员、澳大利亚好莱坞私立医院（Hollywood Private Hospital）的肿瘤内科医生阿德南·哈塔克（Adnan Khattak）在接受《自然》新闻采访时说。[2]

此前所说的个性化癌症治疗，通常是检测患者肿瘤中的特定分子异常，例如约一半黑色素瘤患者携带的 BRAF 基因突变，再为其匹配已有的靶向药物。Intismeran autogene 则是根据每名患者肿瘤独有的突变谱来专门设计和生产一款疫苗。

疫苗与免疫治疗如何配合

此次 Ⅲ 期试验中，比较的不是接种疫苗与完全不接受治疗，而是考察在标准的帕博利珠单抗治疗基础上加入 intismeran，能否进一步降低黑色素瘤复发和远处转移的风险。

帕博利珠单抗是目前高风险黑色素瘤术后常用的辅助治疗药物。肿瘤可利用 PD-1 等免疫检查点通路，抑制 T 细胞的攻击能力。帕博利珠单抗属于 PD-1 免疫检查点抑制剂，可阻断肿瘤利用 PD-1 通路向 T 细胞传递的抑制信号，使 T 细胞恢复或维持对癌细胞的攻击能力。但如果患者体内缺少能够识别癌细胞的 T 细胞，单独阻断 PD-1 通路的效果也有限。

Intismeran 能够诱导并扩大能够识别肿瘤新抗原的 T 细胞，帕博利珠单抗则通过阻断 PD-1 通路，解除癌细胞对 T 细胞的抑制。两者由此形成互补。

黑色素瘤是个性化新抗原疫苗较为理想的应用对象，因为其通常具有较高的肿瘤突变负荷。紫外线造成的 DNA 损伤会使癌细胞积累大量突变，其中部分突变可产生正常细胞中不存在的新抗原。突变越多，可供疫苗筛选和编码的潜在新抗原通常也越多，诱导 T 细胞识别肿瘤的机会可能越大。

不过，Ⅲ 期试验目前尚未公布具体风险降幅和总生存期数据。阿德南·哈塔克指出，还需要对参与者进行多年随访，才能确定这种疗法能否真正延长患者寿命。[2]

还有哪些癌症疫苗正在接受测试？

目前，多款个性化癌症疫苗已进入临床试验。

莫德纳与默沙东正将 intismeran 所代表的个性化疫苗策略用于非小细胞肺癌、膀胱癌和肾癌 [1]；BioNTech 与基因泰克开发的 autogene cevumeran 也在结直肠癌和胰腺癌等患者中接受测试。早期胰腺癌试验显示，16 名接种者中有 8 人产生了明显的新抗原特异性 T 细胞反应，并且这些患者的无复发生存期长于未产生免疫反应者 [2-4]；BioNTech 在 14 名三阴性乳腺癌患者中开展的小辨模试验也观察到持续数年的 T 细胞反应，其中 11 人在接种后最长 6 年的随访期间未发生复发 [2,5]。

中国新合生物等机构也登记开展针对胃癌、食管癌和肝癌的个性化新抗原疫苗早期试验 [2,6]。不过，除 intismeran 的黑色素瘤试验外，多数项目仍处于 Ⅰ 期或 Ⅱ 期，主要用于评估安全性、免疫反应和初步疗效。

“未来几年，我们应该会陆续看到多项研究的结果。Intismeran 的好消息之后，我们完全有理由期待其中许多研究也会取得阳性结果。”宾夕法尼亚大学医学体系艾布拉姆森癌症中心主任、美国癌症研究协会候任主席罗伯特·冯德海德（Robert Vonderheide）在接受路透社采访时表示。[7]

全球首款 mRNA 癌症疫苗 Ⅲ 期临床的成功，其意义超越了肿瘤治疗本身。伦敦医学研究慈善机构 LifeArc 首席执行官萨姆·巴雷尔（Sam Barrell）在接受《自然》新闻采访时表示，这一结果将增强人们对高度定制化治疗策略的信心，而类似策略也可能用于治疗由患者特有基因突变驱动的罕见病 [2]。从新冠通用疫苗到个性化癌症疗法，mRNA 技术正在加速迈向更精准且高度个性化的医学应用新阶段。

参考文献：

[1] https://www.merck.com/news/merck-and-moderna-announce-phase-3-interpath-001-trial-of-intismeran-autogene-plus-keytruda-met-endpoints-of-recurrence-free-survival-rfs-and-distant-metastasis-free-survival-dmfs-in-patient/

[2] https://www.nature.com/articles/d41586-026-02612-3

[3] Rojas, L. A., Sethna, Z., Soares, K. C., Olcese, C., Pang, N., Patterson, E., ... & Balachandran, V. P. (2023). Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature, 618(7963), 144-150.

[4] Sethna, Z., Guasp, P., Reiche, C., Milighetti, M., Ceglia, N., Patterson, E., ... & Balachandran, V. P. (2025). RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer. Nature, 639(8056), 1042-1051.

[5] Sahin, U., Schmidt, M., Derhovanessian, E., Cortini, A., Vogler, I., Omokoko, T., ... & Türeci, ?. (2026). Individualized mRNA vaccines evoke durable T cell immunity in adjuvant TNBC. Nature, 651(8107), 1088-1096.

[6] https://clinicaltrials.gov/study/NCT05192460?utm_source=chatgpt.com

[7] https://www.reuters.com/legal/litigation/moderna-merck-breakthrough-could-usher-wave-cancer-vaccines-2026-08-19/

[8] https://www.statnews.com/2026/08/24/inside-moderna-and-merck-cancer-vaccine-triumph/