饶毅：一个越做越有趣的课题，投资机不可失

饶老师心里叫苦连天，想着识时务者乃俊杰，偏偏Z博士“置若罔闻”、“矢志不渝”，死心塌地的真做了那些正正规规的药学实验，修改了大半年终于发在正儿八经的药物化学期刊了，修成了药物研究的正果，在国外报告的反应甚佳，有位老先生听完了忍不住第一个提问，让一向极度低调的饶老师不知所措的出了点冷汗，他老人家说：“你们这样轻而易举的就做的这么有特点，让那些做化学的情何以堪呀？”会后有投资的来问：“虽然听不懂，看其他人的反映热烈，能再提供详细的信息吗？” 其实这里最让饶老师悄悄的心满意足的是，这个工作中提出了一个新名词AATac （冥冥之中巧合的是AAT作为密码子正好对应氨基酸N），虽然其他人可能没有注意到。

现在发表的是课题组这个方向的第四篇论文，应该会让AATac名声小振，我们惊奇的发现：TPD领域普遍认为必不可少的linker，在某些情况下竟然可以完全去除，且降解效果反而更好，颠覆了领域内的常规设计逻辑。

一向极度低调的饶老师的认为这是建立了新的paradigm；这也的确是实事求是的，一个审稿人也说该工作带来paradigm shift，另一个审稿人称very exciting。此前的研究只是提示单氨基酸可能具备多重优势，而这项工作首次明确显示我们设计路线在药效、结构简化与可成药性方面具有显著竞争力；饶老师进一步悄悄的认为，如果PROTAC领域其他人还随大流用以前常用的两个降解信号，不试试单氨基酸的话委婉的说那是脑子拧不清啦。（申请这方面的经费，没有这个的可以坚决封杀??）

一个课题从无到有、从小到大的发展，最成功的一个例子是autophagy，默默无闻的日本中年科学家Ohsumi的工作开始无人关注，早期文章多发在JBC等“排不上号”的杂志上，后来发现autophagy中的部分反应类似泛素修饰过程而发了nature，而吸引了众多好奇的眼球，其后autophagy的缺陷发现会直接导致癌症或者神经系统的疾病，这个领域就彻头彻尾的火起来了，生物学方面的不研究点自噬的都怕被噬，众人拾柴自然火焰高，Ohsumi因此独得了诺贝尔奖；TPD领域也是有一点类似，Yale科学家Crews十多年如一日的改造PROTAC小分子，文章档次长期比较一般，（可能到现在都没有一篇研究性论文发在CNS主刊，现在跟风的倒不少有发主刊的），药物界普遍不看好，Crews成功后大家（和投资）都争先恐后的扑上去，众人拾柴自然火焰高，Crews博士也得了不少奖项，不知道以后会不会得大奖，但因为成果转化的成功应该毋庸置疑的是大富翁了。这一课题也如同滚雪球一般，越滚越有趣，欢迎大家一起来，众人拾柴自然火焰高，虽然不指望得什么奖，而且人多了会将我们从独木桥上挤下去，也许可以乘胜躺平享受专利可能带来的洪利。

2025年5月23日，南方科技大学医学院生物化学系饶海课题组与中国科学院深圳先进技术研究院房丽晶课题组合作，发表了以Linker-free PROTACs efficiently induce the degradation of oncoproteins为题的文章。该研究创新性地提出了一种无连接子PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）设计策略，通过直接偶联单个氨基酸降解信号与靶蛋白配体，成功实现了对EML4-ALK和BCR-ABL等致癌蛋白的高效降解，为肿瘤治疗提供了更简化和模块化的药物开发新范式。

传统的PROTACs通常由靶蛋白配体、linker以及E3泛素连接酶配体三部分组成，然而，linker的设计一直是PROTACs开发中的难点，其长度和化学组成难以预测，且往往需要大量的试错实验，导致研发成本高昂。同时，linker的存在也显著增加了分子量，使得PROTAC在满足“Lipinski五规则”等成药性要求方面面临挑战，限制了其在临床转化中的应用潜力。

在本文章中，研究团队另辟蹊径，突破传统PROTACs的设计框架，开发了一种无连接子的新型PROTACs。科研团队基于细胞内天然的N-degron降解通路，将最小降解信号——单个氨基酸（如脯氨酸Pro、甘氨酸Gly），直接偶联至靶蛋白配体（如EML4-ALK抑制剂Brigatinib类似物BA），构建了linker-free的AATac（氨基酸靶向嵌合体）分子，如Pro-BA。结果显示，Pro-BA在EML4-ALK蛋白降解、肿瘤细胞增殖抑制和抗肿瘤活性方面均显著优于传统含linker的对照PROTAC。此外，Pro-BA还表现出良好的水溶性和口服生物利用度，在动物模型中有效抑制肿瘤生长，且未观察到明显毒性反应。

机制研究进一步揭示，linker-free PROTAC可更高效地促进靶蛋白与E3连接酶之间的相互作用，增强泛素化修饰和蛋白酶体介导的降解效率。实验证据显示，Pro-BA诱导的EML4-ALK与GID4的结合能力及泛素化水平均高于传统PROTAC，为其优异的生物学活性提供了分子基础。

为了验证该策略的广泛适用性，研究团队还将其应用于慢性髓性白血病（CML）治疗靶点BCR-ABL的降解。设计的Pro-DA和Gly-DA两种linker-free的BCR-ABL降解剂在靶蛋白降解效率与抗肿瘤活性方面均优于传统设计，进一步验证了linker-free策略在不同靶点中的可迁移性与高效性。

本研究开创性的linker-free PROTAC设计理念，为TPD领域提供了全新思路。这一策略不仅显著简化了分子结构，提升了药物的成药性和生物利用度，也有望大幅降低开发成本和时间，加速高效低毒蛋白降解药物的临床转化。其潜在应用范围不仅限于肿瘤，还可拓展至多种难治性疾病的治疗。

本研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金及深圳市自然科学基金等项目资助。南科大医学院生物化学系兼稳态医学研究院饶海教授、中国科学院深圳先进技术研究院房丽晶研究员为共同通讯作者。南科大研究助理教授张建超博士、房丽晶课题组的研究助理陈从丽、以及南科大博士研究生陈肖为共同第一作者。研究还得到了南方科技大学苏明媛教授及其博士研究生宋晓晓、化学系陈顺兴教授及其博士研究生李丰名的鼎力支持，以及浙江大学侯廷军教授和中国药科大学孙慧涌教授的大力帮助。

虽然这篇文章刚刚发表，Z博士又在整理数据准备投稿了，新的结果有点出乎意料的有趣。团队期待有更多愿意参与结构解析或化学合成的合作者加入！投资的话更是机不可失，众人拾柴自然火焰高——当然，价格也会水涨船高！