空间工程重塑下一代微生物细胞工厂

江南大学生物工程学院教授刘立明、副教授胡贵鹏团队近日为《微生物学趋势》撰写综述文章，阐述了空间工程在提升微生物细胞工厂性能中的应用。

微生物细胞工厂是实现燃料、化学品和药物可持续生产的重要平台，但其性能长期受制于代谢通量分布不均、辅因子失衡以及代谢物毒性等瓶颈问题。传统代谢工程多聚焦于基因过表达或竞争途径敲除，往往忽略了代谢过程在细胞内的空间组织这一关键维度。针对这一挑战，该综述系统总结了空间工程在提升微生物细胞工厂性能方面的最新进展，首次从天然细胞器、人工区室化和群落空间工程三个层次构建了完整的理论框架。

在天然细胞器层面，研究者指出线粒体、内质网、高尔基体、叶绿体、过氧化物酶体及液泡等天然亚细胞隔室可被重新利用——线粒体可用于增强前体供应和优化辅因子平衡，扩大内质网体积有助于提高异源蛋白表达，而过氧化物酶体和液泡则为有毒中间产物提供了隔离空间。此外，革兰氏阴性菌的周质空间凭借其独特的理化性质，也成为重要的类细胞器工程平台。

在人工区室化层面，综述系统梳理了三大类策略：一是合成支架——包括蛋白支架和可编程核酸支架，通过酶共定位提高催化效率并减少中间产物积累；二是基于脂质和聚合物的囊泡，可模拟天然细胞器功能，实现底物运输、能量转换及代谢反应的空间隔离；三是无膜细胞器，通过液-液相分离形成，可提高酶和底物的局部浓度。研究特别指出，将组成无膜细胞器的序列与转录因子融合，可显著增强目的基因表达——在肉桂酸生产中，该策略使产量提升了54%至111%。

在群落空间工程层面，综述将空间组织的视野从亚细胞尺度拓展到了细胞群落尺度。文章系统论述了自养-自养（如锰循环微生物共培养）、自养-异养（如蓝藻与酵母共培养生产β-石竹烯）以及异养-异养（如大肠杆菌与酿酒酵母分工合成紫杉烷）三类共培养系统。在这种“分工协作”模式下，不同菌株各司其职，有效缓解了单一细胞承担的代谢负担，实现了更复杂的生物合成路线。

该综述指出，空间工程正在重新定义微生物细胞工厂的设计范式——超越传统的线性途径优化，转向亚细胞、合成和群落尺度的跨层次协调组织。未来，将空间工程策略与系统生物学、机器学习指导设计和动态调控技术深度融合，有望构建更加高效、稳定和智能的生物制造平台，为可持续生物经济发展提供全新引擎。