口服锂盐，治疗痴呆？

锂是已知最轻的金属元素。作为制造电池的理想材料，锂在新能源汽车、手机、笔记本电脑等产品中得到广泛应用，从而为大众所熟知。不过，锂元素在医学上也是用处多多。哈佛医学院研究人员首次发现，锂元素缺乏是阿尔茨海默病患者认知能力下降的重要原因，而通过口服补充特殊形式的锂补充剂，有望逆转阿尔茨海默病认知障碍下降趋势，成为阿尔茨海默病治疗的新希望。历史上的锂疗锂元素作为药物并非新鲜事，其在人类医学上的应用历史可追溯到一百多年前。19世纪40年代末，英国医生加罗德（Garrod）首次在痛风患者的血液中发现了尿酸，并发现碳酸锂溶液可溶解由尿酸盐制成的结石，因此开始将碳酸锂作为抗痛风剂使用。

到20世纪30年代，市场上曾出现了大量含锂产品，主要用于治疗肾结石和高尿酸症。锂甚至进入食品饮料行业，一些知名的饮品一度以富含锂作为卖点。不过，由于过量摄入锂导致严重的副作用，以及死亡风险，锂逐渐淡出了食品饮料领域。

锂在医学上的应用并没有止步，特别是精神类疾病的治疗。从19世纪70年代开始，美国的医生开始将锂引入精神类疾病的治疗中，治疗范围包括惊厥、催眠、躁狂症等。1894年，丹麦精神病学家弗雷德里克·兰格（Frederik Lange）用碳酸锂治疗了35名抑郁症患者。奇怪的是，之后五十多年里，很少有人用锂来治疗精神类疾病。

阿尔茨海默病患者的脑部成像。视觉中国|图

直到20世纪40年代末，澳大利亚精神病学家约翰·凯德（John Cade）重新采用锂来治疗精神类疾病，使得锂成为精神类疾病治疗的重要药物，沿用至今。他最初收集了抑郁症、躁狂症和精神分裂症等精神病类疾病患者的尿液，并将其注射到豚鼠腹腔内，发现这些尿液对豚鼠有致命的毒性，其中躁狂症的尿液尤其致命。受到一百多年前碳酸锂治疗痛风的启发，凯德开始尝试用锂柠檬酸盐和锂碳酸盐治疗10名多年躁狂症患者，其中5名患者基本上恢复正常，达到出院与家人生活的标准，这一结果于1949年9月发表在《澳大利亚医学杂志》上。

另一个推动锂作为精神类疾病标准治疗药物的人是丹麦精神病医生莫根斯·舒（Mogens Schou）。在读到凯德的文章后，舒医生从20世纪50年代初开始，开展了一系列随机对照试验，发现与安慰剂相比，锂在治疗躁狂症方面的确具有显著疗效。1970年，舒医生和同事合作，在世界著名医学杂志《柳叶刀》上发表了一项双盲对照临床试验的结果，参加该临床试验的患者包括50名躁狂抑郁症患者和34名复发性抑郁症患者，均接受了至少一年的碳酸锂治疗，之后被随机分配到试验组和安慰剂对照组，在为期5个月的观察期内，对照组因为停用了锂盐治疗，有21人复发，继续接受锂盐治疗的试验组患者没有一人复发，证明锂盐对预防抑郁症发作至关重要。

随后，世界各国精神科医生开展了大量锂盐治疗和预防躁狂症等精神类疾病的临床研究，大多结果都显示锂盐治疗具有显著疗效。如今，锂盐治疗已成为躁狂症患者的标准治疗方法，也是精神病学中最有效的药物之一。

新的希望锂盐药物普遍用于精神类疾病治疗的历史已有七十多年，但是至今科学家仍然没有完全弄清楚锂抗抑郁症的机制。可能的机制包括环磷腺苷假说、肌醇耗竭假说、丝氨酸-苏氨酸激酶-3（GSK-3）等等，但是这些机制并不能完全说明问题。不过，哈佛医学院布鲁斯·扬克纳博士领导的研究团队从机制研究出发，发现了锂具有治疗另一种重要疾病的潜力，这种疾病正是阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病是一种神经退行性病变，是最主要的老年痴呆症，后者发病率约占全球65岁以上老年人口的10%。阿尔茨海默病的发病机制非常复杂，目前已知的主要发病机制包括β-淀粉样蛋白沉积形成斑块、微管相关蛋白（Tau蛋白）过度磷酸化导致神经纤维缠结，以及神经炎症、线粒体功能障碍和突触损伤等，其中淀粉样蛋白已成为阿尔茨海默病药物开发的重要靶点。

从10年前开始，扬克纳博士团队决定另辟蹊径，开始探索金属离子是如何影响大脑功能和阿尔茨海默病的。研究人员检测了阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者和无认知障碍的人死后的大脑样本中27种金属的含量，发现在三类人的大脑样本中，绝大多数金属离子含量没有显著差异，只有锂离子含量在患有阿尔茨海默病、轻度认知障碍患者的大脑中比无认知障碍者的大脑显著降低，推测锂离子平衡在阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者的大脑中受到破坏。

进一步研究发现，在阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者的大脑样本中，淀粉样蛋白形成的斑块中锂离子含量则显著升高。在模拟人类阿尔茨海默病的淀粉样前体蛋白转基因小鼠的大脑中，研究人员同样观察到类似的现象，即转基因小鼠大脑中淀粉样斑块区域的锂离子含量大幅高于其他区域，显示锂离子有可能被淀粉样斑块所“封印”，无法发挥其正常生理功能。

研究人员还通过阿尔茨海默转基因小鼠和老年野生型小鼠证实，当小鼠摄入缺少锂离子的食物时，它们的血清和大脑皮质中锂离子含量显著降低，引发小鼠大脑中突触和髓鞘等蛋白减少，同时激活促炎性小胶质细胞，释放多种促炎细胞因子和趋化因子，导致小鼠大脑皮质中的淀粉样蛋白和磷酸化Tau蛋白无法有效清除而加速积累，最终导致小鼠的学习能力和长期记忆能力随之下降。

口服锂盐既然饮食严重缺乏锂离子会导致患阿尔茨海默病的风险增加，那么饲喂富含锂离子的食物能否大幅降低这种风险呢？

锂离子容易在大脑淀粉样蛋白斑块区域富集，研究人员推断这种富集主要源于静电相互作用，导致大量锂离子被聚集的淀粉样蛋白所吸附，因此寻找与淀粉样蛋白结合能力弱的锂盐，可能是开发锂盐食疗方法的关键。由于锂盐的电离能力直接影响锂离子与淀粉样蛋白结合能力，研究人员对16种常见的锂盐进行电导率分析，包括碳酸锂等无机锂盐和乳清酸锂等有机锂盐，其中碳酸锂是临床最常用的锂盐，但是在所有分析的锂盐中具有最高的电导率，而乳清酸锂的电导率最低，因此研究人员将乳清酸锂作为最主要的候选锂盐补充剂。

研究人员首先通过体外结合实验，分析了碳酸锂和乳清酸锂与淀粉样蛋白聚集体的结合能力，发现碳酸锂与淀粉样蛋白斑块具有较强的亲和力，而乳清酸锂则不易与斑块结合。接下来，研究人员给阿尔茨海默转基因小鼠的饮用水中分别添加了低浓度的碳酸锂和乳清酸锂，其浓度正好可使小鼠血清中锂离子浓度达到正常生理范围。

在两个锂盐饲喂组中，小鼠血清和大脑海马体的锂离子浓度均没有显著差异，但是碳酸锂饲喂组中的转基因小鼠大脑淀粉样蛋白斑块区域检测到高浓度锂离子，而乳清酸锂饲喂组的小鼠大脑该区域锂离子浓度并没有显著提高，相反乳清酸锂饲喂组的小鼠非斑块区域的锂离子浓度得到显著提高，表明口服补充乳清酸锂并不会提高淀粉样蛋白斑块区域的锂离子浓度，而是促进锂离子在大脑区域分布更加均匀。

进一步观察发现，通过口服补充乳清酸锂，几乎可以完成阻止阿尔茨海默成年小鼠大脑中淀粉样蛋白斑块和磷酸化Tau蛋白积累，即使在淀粉样蛋白斑块沉积较为严重的老年小鼠大脑中，补充乳清酸锂也可减少约70%的斑块。更重要的是，口服补充乳清酸锂还可抑制转基因小鼠大脑与阿尔茨海默病相关的病理表现、神经炎症和突触缺失，而且能完全逆转小鼠原已损失的学习和空间记忆功能。另外，口服补充乳清酸锂还可减缓野生型老年小鼠的衰老相关表型，显示这种口服锂盐具有延缓衰老的潜力。

综上所述，正常生理浓度的锂离子对于维持衰老小鼠大脑的认知功能，减少斑块形成等起到非常关键的作用，而且能有效阻止阿尔茨海默小鼠模型的大脑淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化。通过口服补充低电导率的乳清酸锂，可显著降低老年痴呆症状，逆转认知功能下降趋势，甚至具有延缓衰老的潜力。不过，这项研究还处于机制研究和概念验证阶段，如果要开发预防和治疗阿尔茨海默病的药物，还需要进一步开展大量临床研究加以验证。