“闻屁味”能防痴呆，是真的？

“闻屁味能防失智”----这个近来在网络上流传的猎奇说法，看似无稽之谈，却意外地指向了一个严肃的科学议题----硫化氢（H?S）。没错！就是那个常与臭鸡蛋、温泉甚至肠道气体联系在一起的物质。

但鲜为人知的是，这种“有味道”的小分子，其实是人体内重要的气体信号分子，参与调节血管舒张、抗氧化、抗炎症等多种生理过程，尤其在神经系统中扮演着“守护者”的角色。

近年来，随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）已成为严峻的公共卫生挑战。记忆消退、认知衰退、生活自理能力丧失……传统疗法效果有限，科学家们一直在寻找新的突破口。于是，这个曾被忽视的“有味儿”分子----硫化氢，逐渐走进了研究视野。

它真的能成为对抗大脑衰老的秘密武器吗？

今天，我们将超越“闻屁”的噱头，深入科学的腹地，揭开H?S如何通过改写蛋白质的“密码”，为神经退行性疾病的防治带来全新希望。

H2S的逆袭简史

要理解H2S为何如此重要，我们得把时钟拨回生命诞生之初。在地球早期的无氧环境里，硫化氢遍布原始大气和深海热泉。科学界认为，正是海底碱性热泉喷出的H2S，与富含铁离子的酸性海水相互作用，形成了最早的生命物质基础。可以说，H2S是生命的“助产士”之一。

直到大约24亿年前，氧气成为大气主角，生命才逐渐学会“驾驭”这个曾经的“环境分子”，将它纳入精细的生理调控网络。在人体内，H?S的生成由三条精密通路严格调控，主要依靠三种酶：

CSE（胱硫醚-γ-裂解酶）：主要存在于神经元中。

CBS（胱硫醚-β-合酶）：主要存在于星形胶质细胞（大脑的“保姆”细胞）中。

3-MST（3-巯基丙酮酸硫转移酶）：在神经元和胶质细胞中均有存在。

图：H2S的生物合成

这些酶类确保H2S在需要的时间、需要的地点，以安全的浓度释放。那么，这个古老分子究竟如何在现代人体内----尤其是我们最精密的大脑，发挥作用呢？

答案在于一种独特的信号传递方式：硫巯基化。

H2S如何给大脑蛋白质“加密”（硫巯基化）

H2S传递信号的方式非常巧妙：它不像激素那样直接对接受体，而是通过硫巯基化----一种蛋白质翻译后修饰，来改变目标蛋白的功能。

简单说，H2S会找到某些蛋白质上活跃的半胱氨酸残基（-SH），给它加一个硫原子，变成硫巯基（-SSH）。

被“硫巯基化”的位点，能抵抗不可逆的氧化损伤。在衰老和神经退行性疾病中，氧化应激猖獗，大量蛋白质被“锈蚀”失活。H2S的修饰就像给关键蛋白穿上了一层抗氧化盔甲。

这种修饰可以直接激活或抑制目标蛋白的功能。例如，它能激活某些促进细胞存活的酶，同时抑制那些导致细胞死亡的酶。

有趣的是，另一种气体信使一氧化氮（NO）常对同一蛋白位点进行相反的硝基化（-SNO）修饰，两者在体内形成精密的“动态开关”，共同调控炎症、记忆等过程。在衰老与疾病中，这种平衡常被打破。

H2S如何在阿尔茨海默病中“拨乱反正”

阿尔茨海默病（AD）患者大脑中有两大标志性病理：β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白形成的神经纤维缠结。近年来，越来越多的证据表明，疾病进展与认知衰退的程度，与Tau病理的严重程度直接相关。另一项发表于《PNAS》的研究，系统揭示了H?S在AD中的保护机制[2]：

1. 发现“断线”现场：

在AD模型小鼠和患者大脑中，负责产生H?S的CSE酶表达显著下降，整体蛋白质的硫巯基化水平也明显降低，显示大脑正处于“H?S信号饥饿”状态。

2. 追踪互动异常

研究首次发现，正常的Tau蛋白能与CSE结合，并增强其产生活性，形成良性循环。然而，AD相关的突变Tau蛋白（如P301L）却失去了这一结合能力，导致保护回路失效。

3. 锁定关键靶点

H?S会精准地硫巯基化一个名为 GSK-3β 的激酶----正是它推动Tau蛋白过度磷酸化的“主要推手”。修饰发生在GSK-3β的第218位半胱氨酸，该位置紧邻其催化中心，如同给锁芯里塞了根“软钉”，使其活性丧失。

4. 动物实验验证

当研究人员给AD模型小鼠补充缓慢释放型H?S供体（NaGYY）后，小鼠大脑的硫巯基化水平恢复，Tau病理减轻，并且运动能力与空间记忆均得到显著改善。

图：阿尔茨海默病（AD）中胱硫醚γ-裂解酶的表达降低

图：CSE 和H2S抑制 GSK3β 对 Tau 的磷酸化

这项研究清晰揭示：在AD大脑中，H?S–CSE–GSK3β–Tau 这条内在保护轴心断裂，而补充H?S可重新激活该通路，从机制上遏制疾病进展。

图：硫化氢供体NaGYY可改善阿尔茨海默病症状

不仅能改善痴呆！

H?S的保护作用并不限于阿尔茨海默病。它如同一个“多面手”，构建起系统性的神经防御体系：

1. 增强抗氧化：促进谷胱甘肽合成，提升大脑整体抗氧化能力；

2. 抑制神经炎症：通过调节NF-κB等通路，减轻有害炎症反应；

3. 巩固学习记忆：修饰NMDA受体，促进突触可塑性，夯实记忆基础；

4. 保护线粒体：维持神经元能量工厂正常运作，抵御多种损伤。

在帕金森病、中风、创伤性脑损伤等多种神经疾病模型中，H?S都展现出明确的保护效果。这表明，H?S信号衰减可能是多种神经退行性疾病的共同病理背景，而增强该通路则具有广谱的保护潜力。

小结

综合这两篇文献，我们清晰地看到：硫化氢（H?S），这个曾经以“臭味”闻名的简单分子，实则却是大脑内一位低调而全能的“工程师”。在阿尔茨海默病的战场上，它至少身兼三职：1. 激酶抑制剂（磺酸化GSK3β，阻止Tau被过度磷酸化）；2. 抗氧化剂（保护蛋白免受氧化损伤，激活Nrf2防御系统）；3. 突触调节剂（优化NMDA受体功能，巩固记忆）。

如此看来，H?S真是既有味儿又有用呢！不过仍需明确的是，“闻屁防痴呆”的说法既不科学也不安全----肠道气体成分复杂，且浓度不可控。研究中都是在细胞或动物模型中释放微量H?S来探究其机制的。相信大家伙儿也是不会轻易尝试的~