创建人类免疫衰老时钟

免疫系统是机体衰老的关键哨兵，兼具感知机体状态与执行防御清除的双重功能。免疫衰老不仅映射了全身性的功能衰退，更是驱动多种老年疾病的核心引擎。然而，受限于免疫系统的高度异质性与复杂性，如何精准量化其衰老状态、识别可干预的关键节点，已成为该领域亟待突破的重大科学挑战。

2026年4月14日，国家生物信息中心联合中国科学院动物研究所、温州医科大学附属衢州医院，在Immunity期刊在线发表题为“Human immune aging clock identifies RUNX1 as a decelerator of T cell senescence”的研究论文。该研究构建了高精度人类免疫衰老时钟（HIAC），系统解析了免疫衰老的多尺度动态变化，发现转录因子RUNX1是T细胞衰老的功能性“刹车”，并在人免疫细胞及人源化小鼠模型中证明，过表达RUNX1可逆转T细胞衰老。这项研究形成了从定量评估到因果干预的证据链，将免疫衰老研究推进至可量化、可建模、可靶向的阶段。

HIAC：量化免疫衰老

传统免疫衰老评估多依赖单一生物标志物或批量转录组分析，难以捕捉免疫细胞亚群的特异性变化。为此，研究团队对230名年龄跨度达60年的健康志愿者外周血样本进行了单细胞多组学分析，绘制了涵盖近120万个外周血单个核细胞的高分辨率图谱，并鉴定出24种免疫细胞亚型。结果显示，衰老引发免疫格局的深刻重塑：初始T细胞比例显著下降，而耗竭T细胞、单核细胞比例增加，呈现免疫衰竭与慢性炎症并存的特征。

在此基础上，团队构建了多层次免疫衰老时钟体系——包括基于细胞比例的pAge、基于细胞类型特异性转录组的tAge、基于TCR库特征的TCRAge，以及整合上述信息的多模态复合时钟（immAge）。其中，immAge预测年龄的平均绝对误差为5.66年，T细胞相关时钟模型在所有细胞类型中表现最优。该结果在单细胞层面表明，T细胞是外周免疫衰老敏感的指示细胞类型。

免疫年龄：从群体规律到个体画像

HIAC进一步将免疫衰老评估从群体统计拓展至个体水平。研究团队定义了免疫衰老速率（immune aging pace）——即预测免疫年龄对实际年龄线性回归的残差，并据此将个体划分为“加速衰老者”（预测免疫年龄高于回归线的预期值）与“减速衰老者”（预测免疫年龄低于回归线的预期值）。结果显示，“减速衰老者”保留更多初始T细胞，转录组呈现较低的衰老和炎症信号，血浆中富含免疫调节或抗氧化代谢物，并表现出更优的血糖控制、肝功能及心肺储备能力。这些结果将免疫时钟与系统性健康状态直接关联，提示免疫年龄可能比日历年龄更早捕捉到器官功能的衰退信号。

此外，研究在人类中定位了免疫衰老的关键重塑拐点——40岁左右出现显著的细胞与转录组重塑高峰，提示该年龄段是免疫系统加速衰老的重要转折期，也是预防性干预的潜在窗口。

RUNX1：T细胞衰老的刹车因子

通过基因调控网络分析，研究团队发现，转录因子RUNX1的下游靶基因在免疫衰老时钟中权重最高。进一步研究表明，RUNX1是一种T细胞年轻因子，其表达水平的维持有助于对抗T细胞衰老，而过表达则可逆转衰老相关表型。在CD4?和CD8? T细胞中，RUNX1蛋白水平均随年龄增长显著下降。功能实验证实，RUNX1是T细胞衰老的关键调控因子：在年轻供体T细胞中敲除RUNX1，可诱导细胞周期阻滞、衰老相关分泌表型（SASP）激活、CD8? T细胞端粒缩短以及细胞毒性能力下降；而在老年供体T细胞中过表达RUNX1，则能逆转衰老特征，包括恢复共刺激分子CD27的表达（从而增强T细胞活化与记忆能力）并延长端粒。机制层面，RUNX1在CD8? T细胞中结合并激活一系列调控T细胞活化与免疫应答的关键基因，从而维持T细胞的年轻态转录特征。体内过继性实验进一步支持该结论：将过表达RUNX1的老年供体CD8? T细胞移植入免疫缺陷小鼠后，这些细胞在体内仍保持较低的衰老标志物水平与较高的CD27表达，验证了RUNX1在生理环境中的衰老保护作用。综上，RUNX1不仅是T细胞衰老的标志物，更是一种功能性的免疫细胞年轻因子，其表达水平的维持有助于对抗免疫衰老。该研究形成了从关联到因果再到干预的完整证据链，使RUNX1成为一个经验证的可靶向调控人T细胞衰老的内在调控因子。

转录因子重激活：赋能老年免疫治疗

该研究基于单细胞分辨率建立了人类免疫衰老时钟，从细胞组成、转录调控、免疫组库等多维度精准量化免疫衰老，并锁定T细胞为免疫衰老的核心驱动群体。在此基础上，研究团队鉴定出转录因子RUNX1作为可靶向的T细胞衰老调控因子，提出“转录因子重激活”延缓免疫衰老的新策略（图）。这一成果将免疫衰老转化为一个可量化、可干预的系统性生物学框架，为开发针对老年人群免疫功能衰退的干预手段奠定了理论基础，尤其为提升CAR-T等T细胞免疫疗法在老年患者中的持久性和有效性提供了潜在优化路径。未来，围绕RUNX1在不同免疫细胞类型、不同衰老相关疾病中的精细调控机制，及其与其他衰老通路的交互作用，仍需深入探索。作为人类T细胞的年轻因子，RUNX1未来应围绕其增强T细胞功能开展更多研究，推动免疫增龄干预走向临床转化，从而为实现健康老龄化提供潜在的免疫学解决方案。

图：人类免疫衰老时钟揭示RUNX1是延缓T细胞衰老的因子

国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所刘光慧研究员、温州医科大学附属衢州医院张峰研究员、国家生物信息中心蒋岚研究员、国家生物信息中心杨运桂研究员以及中国科学院动物研究所曲静研究员为该论文的共同通讯作者。国家生物信息中心博士研究生平佳乐、国家生物信息中心助理研究员乔琴、温州医科大学附属衢州医院高丹丹、中国科学院广州生物医药与健康研究院副研究员李芸、国家生物信息中心副研究员范艳玲、硕士研究生田雨桐、博士后熊沐钊和温州医科大学附属衢州医院郑泉、蒋贝尔为该论文共同第一作者。