大脑如何清理废物？

大脑被包裹在头骨中，安坐于嵴椎之上，其运行机制极为精密。进入大脑的营养物质受到严格筛选，必须通过血脑屏障，而大脑外部还有一套复杂的保护性膜结构。这片“特权”空间中隐藏着超过一个未解之谜：既然外部物质如此难以进入大脑，那废物又是如何被排出的呢？

大脑的代谢水平在全身器官中名列前茅，而高代谢必然伴随着副产品的产生，需要及时清除。在身体其他部位，血管旁都有淋巴管系统相伴运行。那些已完成使命的分子会进入这些充满液体的管道，并最终被送往淋巴结处理。但大脑中的血管却没有类似的排出口——数百公里长的血管网络穿梭于这个密集且高效运作的组织中，似乎没有配套的废物处理系统。

不过，大脑中的血管周围存在着开放的、充满液体的空隙。近几十年来，这些空隙中的脑嵴液（cerebrospinal fluid，CSF）引起了科学界的广泛关注。伯尔尼大学研究脑嵴液系统的史蒂文·普鲁克斯（Steven Proulx）表示：“也许脑嵴液在大脑中就像是一条高速公路，可以实现各种物质的流动或交换。”

最近，《细胞》期刊发表的一篇论文，报告了关于大脑周围以及其隐藏腔隙中液体动态的新发现。由罗切斯特大学的神经学家麦肯·内德高（Maiken Nedergaard）领导的团队提出：大脑血管缓慢的泵动作用是否可能推动液体在细胞之间、甚至穿过细胞流动，从而形成某种排废系统？在小鼠模型中，研究人员将一种发光染料注入脑嵴液，并通过操控血管壁触发泵动效应，随后在大脑中观察到染料浓度迅速上升。他们得出结论：血管的这种运动可能足以推动脑嵴液，甚至携带废物在大脑中长距离移动。

这个团队进一步提出了自己的解释。由于这种泵动不同于心脏跳动产生的脉搏，而且经常在睡眠过程中被观察到，他们推测这也许能解释为什么睡眠令人恢复精力。不过，这一假说并非所有科学家都认同。对于大脑内液体流动是否具有明确功能这一点，许多研究人员认为，真相仍旧难以捉摸。

大脑的“排水系统”

在大脑中央，有几处被液体充满、如同黑暗中水池般的空腔，称为“脑室”。脑嵴液从脑室壁慢慢渗出，然后开始流动。在压力作用下，它会在颅内其他地方释放出来，流向颈部，最终进入嵴柱。

科学家们早在一个多世纪前就发现，当人死亡的瞬间，脑嵴液会从嵴柱反向流入大脑。这说明在活体状态下，大脑必须以某种方式维持这股流动，但其究竟是如何流动、流向何处，目前仍然是个谜。任何关于脑嵴液流向的箭头图示，都不能被视为完全正确。

瑞典卡罗林斯卡学院血管生物学教授克里斯特·贝茨霍尔茨（Christer Betsholtz）表示：“大家都认同这里一定存在某种流动机制。大脑每天在脑室中产生大约半升脑嵴液，这些液体必须被排出。而人们至今仍在争论它究竟是从哪里排出的。”

另一个仍在争论中的问题是：脑嵴液在排出过程中是否“捎带”了废物？如果是，又是如何实现的？已有证据表明，至少小分子可以在细胞之间的空隙中扩散，最终进入脑嵴液并随之被带出大脑。事实上，一些研究者认为，这整个系统主要是靠被动扩散在运行。

然而，2012 年，内德高团队的研究结果提出了一种更“主动”的机制。当时她的实验室博士后、神经学家杰弗里·伊利夫（Jeffrey Iliff）与她和其他同事一起，将示踪剂注入脑嵴液中，观察其快速到达大脑其他区域。他们提出：血管周围的空隙与大脑深处的更小空隙（即细胞之间）是相通的。而脑嵴液可能通过星形胶质细胞进入这些空隙。在那里，液体可能“卸下一些分子、带走另一些”，然后重新回到血管周围空间，最终将废物排出大脑。而这一切的流动背后，可能有一种尚不清楚的驱动力。

这一设想令人耳目一新。内德高后来进一步提出，这一现象可能还与另一个神秘问题有关——为什么睡眠会让人恢复精力。在 2013 年的一篇论文中，她的团队指出，在睡眠或麻醉状态下的老鼠，其脑嵴液流动比清醒时更为活跃——这也许意味着，睡眠期间脑嵴液正在“冲洗”大脑中的废物。这一过程甚至被媒体形妊酞“大脑清洗”（brainwashing），也可能部分解释了为什么人类必须睡觉，以及为什么一夜好眠后会感觉焕然一新。

“我坚信，睡眠的恢复作用并非主要是为了记忆巩固。”内德高说，“也许有一部分是，但真正关键的是睡眠的‘清洁工作’功能。”

自那以来，支持这一“大脑排废”理论——即所谓“类淋巴系统假说”（glymphatic hypothesis）的论文大量涌现。这一理论令人印象深刻，但对某些专注于大脑血管系统的研究者来说，它也引发了一些质疑。

加州大学旧金山分校研究体液流动的名誉教授艾伦·韦克曼（Alan Verkman）就指出，该理论中的某些方面在物理上并不可信——例如所谓的允许液体进入的通道，其结构根本无法承担这一功能。贝茨霍尔茨也表示，目前没有证据显示液体真的在流入那些从大脑延伸出的血管周围空间。

尽管如此，许多研究者仍然愿意接受“类淋巴系统假说”。加州大学旧金山分校医学院的唐纳德·麦克唐纳（Donald McDonald）指出，这是因为该假说恰好填补了我们对大脑了解中的空白。他个人并不完全相信这一理论，但也承认它广受欢迎，因为它“刚好填补了未解之谜的空间”。

潮起潮落

想象一个密封的水瓶。如果你想研究瓶中水的自然状态，你就必须在瓶子上打一个洞——而这正是研究脑嵴液流动的科学家们所面临的困境。麻省理工学院神经科学教授劳拉·刘易斯（Laura Lewis）说：“当你研究一种液体并在系统中打一个洞时，其实你已经改变了整个系统。”液体动力学非常容易受到外部干预的影响。而且，活体动物的一些基本生命活动，比如呼吸和心跳，也会直接影响液体的流动。

因此，要为这一领域中的新假说建立有说服力的证据基础，是一件非常复杂的事情。在内德高团队最近发表在《细胞》期刊的论文中，他们尝试探讨一个极具吸引力的联系——不仅解释了脑嵴液是如何在脑细胞之间被“泵送”的，还将这一过程与睡眠状态联系起来。

在实验中，研究人员给小鼠实施了手术，在其大脑内植入了传感器、电线和导管——这就像是给那个“水瓶”开了一个观测窗口。他们的目标是在大脑某个位置注入示踪染料，然后观察其在小鼠睡眠期间的振荡和动态流动。

数据显示，在小鼠进入非快速眼动（NREM）睡眠阶段时，示踪染料的浓度呈现出一种有节奏的波动。根据该论文第一作者娜塔莉·霍格兰德（Natalie Haugland）的说法，从位于大脑表面上方的传感器可以看到这种波浪式的升降模式，“它就像一股波流。”

那么，这种有节奏的流动由什么驱动呢？研究人员联想到一种叫去甲肾上腺素的神经递质，它能引起血管收缩。内德高指出：“去甲肾上腺素在控制血流方面非常有名。”他们认为，血管在收缩和放松过程中可能对周围的脑嵴液施加了足够的压力，从而推动其穿过大脑组织。

更有趣的是，NREM 睡眠阶段去甲肾上腺素的水平本身也会有节律性波动。这种神经递质也许正是将两种现象——脑嵴液的物理流动和睡眠中“大脑清洗”——联系起来的关键。

团队随后设计了一种基因工程小鼠，可以控制其体内去甲肾上腺素的分泌。结果发现，当该神经递质水平升高时，大脑中的脑嵴液总量也随之升高，这表明它确实在某种程度上改变了脑嵴液的流动方式。

接着，为了验证血管“泵动”是否真的可以推动脑嵴液流动，研究人员又改造了一种可以直接操控血管壁的小鼠模型。他们不是让血管自然地缓慢泵动，而是人为地加快了频率——将原本每 50 秒一次的节奏加快到每 10 秒一次。霍格兰德表示，当他们这样操作时，确实在受到刺激的那一小块大脑区域内，增强了脑嵴液的流动。这是一个非常局部的效应……其他大脑区域并没有变化。”

对内德高、霍格兰德及其同事来说，这些发现建立起了三者之间的联系：去甲肾上腺素、血管的物理运动，以及脑嵴液在大脑中的流动。内德高也强调，这些结果与她团队早前发现的“睡眠期间大脑废物清除增加”是一致的。

“我们一直在寻找为什么‘类淋巴系统’主要在睡眠中起作用的原因。”内德高说，“而这篇论文其实就是在说：我们现在找到了这个‘发动机’——也就是我们如何在睡眠中洗净大脑的驱动力。”

不过，对于这一理论的批评者来说，仍有太多未解之处。

压力之下

麦克唐纳指出，这项研究非常复杂，涉及大量精细的技术手段。不过，他担心内德高是在“倒推”——也就是说，她是在寻找一种能够支持自己假说的解释，而不是客观探索系统本身的真实运作方式。他说：“在这篇论文中，解释和数据之间的界限并不清晰。很早的部分，他们的解释就被当作了事实数据。”他举例指出，那些展示流体动态的示意图，在他看来缺乏足够的数据支持。

普鲁克斯则质疑，示踪染料是否真的是通过某种“主动”力量移动的。他指出，这种分子非常小，完全可能是通过扩散在移动。他设想了一种实验：使用内德高实验室曾用过的技术，将更大的分子注入脑嵴液中。如果去甲肾上腺素节律性释放的时间点，正好对应某种大分子示踪剂出现在大脑表面的传感器上，那将是一个非常有趣的发现。“这才是我希望看到的结果，”他说。对他来说，这样的实验会比目前的研究更清晰地建立起去甲肾上腺素与脑嵴液流动之间的因果联系。

对内德高研究的批评之所以较为尖锐，部分原因在于她的理论目前是关于脑嵴液流动最具影响力的主流假说。当然，这一局面也可能会随着其他科学家提出可验证的新想法而改变。另一个复杂因素是，“类淋巴系统”这个术语本身也存在定义上的分歧。劳拉·刘易斯（Laura Lewis）说：“有些人说‘类淋巴系统’指的是大脑的废物清除系统；而另一些人则认为它是一个非常具体的机制模型。”她补充道：“我们可以肯定的是，大脑确实需要一个废物清除机制……关键在于探索它到底是怎样的，它是如何运作的。”

目前在牛津大学担任博士后研究员的霍格兰德也很清楚“类淋巴系统假说”存在争议。“它确实受到了一些批评。我自己也不确定我们是否理解得足够准确。”她说，“但不管谁提出了什么样的假说，只要大家都在努力搞清楚它是怎么运作的——这都会推动整个领域的发展，带来更多知识。”

“研究结果就是研究结果。它们揭示了一些生物学上的现象。”她继续说道，“我们提出了很多问题，而我们可能并不总是善于提出这些问题，因为我们还不真正了解它的全貌。”

普鲁克斯表示：“没人真正知道颅骨内的大脑是怎么清除废物的。有些人以为自己知道，但我觉得我们还不知道。”