首个AI设计疫苗人体测试

一款完全由 AI 设计的冠状病毒疫苗，刚刚完成了人体测试，这是世界首次。

最近，由剑桥大学衍生公司 DIOSynVax 开发的候选疫苗 pEVAC-PS，完成了 I 期临床试验，结果发表在 Journal of Infection 上。实验中，39 名健康志愿者接种后没有出现显著副作用，安全性过关；免疫系统也确实对多种冠状病毒产生了应答，尽管强度还不够理想。但这是历史上第一次，一款完全由 AI 和计算机模拟设计的疫苗在人体中接受检验。

为什么需要 AI 来设计疫苗？

传统疫苗研发存在一个难以破解的老问题:不管是新冠、流感还是埃博拉，现行的疫苗开发基本上是“被病毒带着跑”。从新毒株出现，到研究人员拿到序列，设计抗原，做试验，再量产。整个流程走完前，病毒很可能在中途突然变异，导致前功尽弃。

以新冠病毒为例，在疫情期间，从针对早期原型株的初代疫苗，到频繁更迭的奥密克戎变异株特异性疫苗，研究人员始终在被迫追赶病毒的免疫逃逸速度。流感疫苗的局限性则更为典型：世界卫生组织（WHO）每年需提前数月对当季的主流毒株进行预测。一旦预测毒株与实际流行毒株发生错配，疫苗的保护效力便会显著下降。

DIOSynVax 希望做的，就是把“被动”变成“超前”。他们的做法是收集全球监测网络积累的所有沙贝病毒属（Sarbecovirus）基因组序列数据。沙贝病毒属包括引发 COVID-19 的 SARS-CoV-2、2003 年 SARS 背后的 SARS-CoV-1，以及大量仍在蝙蝠等动物体内循环、尚未传给人但被认为有潜在流行风险的冠状病毒。

在研发过程中，AI 的主要工作是对这些序列做大规模比对和建模，提取出整个病毒家族的共有抗原特征，然后设计出一个自然界中并不存在的“超级抗原”（super-antigen）。

这个抗原不对应任何一种真实毒株，而是一个“最大公约数”式的合成结构，目标是训练人体免疫系统识别整个沙贝病毒属的共通弱点。这个弱点就是，不管病毒怎么突变、怎么重组，那些保守的核心结构都在。

39 个被试身上发生了什么

目前全球主流的疫苗技术路线主要包括传统的灭活疫苗、重组蛋白疫苗，以及近年来备受瞩目的 mRNA 核心路线。而剑桥团队此次开发的 pEVAC-PS，在架构上则属于 DNA 质粒疫苗（DNA plasmid-based vaccine）。

除了分子设计由 AI 驱动外，这只疫苗的接种方式也很不寻常：它放弃了传统的针头注射，而是采用无针流体射流技术，利用微高压将液体直接推进皮肤组织。这种设计不仅在大规模接种场景下更便于操作、对恐针人群更友好。更重要的是，DNA 架构远比单链 mRNA 稳定，能在常规冷藏甚至常温下长期保存，极大降低了对超低温冷链的依赖。

研究团队同时强调，这一 AI 制造的“超级抗原”本身具有极高的平台兼容性。DNA 质粒只是目前一期临床试验中选用的载体，未来它同样可以被成熟地搭载到 mRNA、病毒载体（如腺病毒）或重组蛋白等其他递送系统中。

本次 I 期临床试验在英国两个临床研究中心完成，分别位于剑桥阿登布鲁克医院（Addenbrookes Hospital）和南安普敦大学医院。受试者为 39 名 18 至 50 岁的健康志愿者，试验采用剂量递增设计。在进入人体试验之前，该疫苗已在动物实验中展示出对多种冠状病毒较强的免疫应答。

从临床一期的结果来看，该疫苗在安全性上表现良好。在免疫原性方面，论文的表述是“modest but variable”：温和，且存在个体差异。

图 | 递送过程（来源：DIOSynVax）

疫苗在志愿者体内激发了针对 SARS-CoV-2 的免疫应答，也产生了对 SARS-CoV-1 以及蝙蝠体内沙贝冠状病毒的交叉反应性结合。这说明，免疫系统确实“看见”了不同冠状病毒之间的共通抗原结构，而不是只认一种特定毒株。但研究者也坦承，这次试验没有观察到“广泛且强健的中和活性”。也就是说，志愿者的抗体能识别多种冠状病毒上的抗原结构，但能否真正阻止病毒侵入细胞、起到实际保护作用，目前还没有确切答案。

而免疫应答偏温和，原因可能跟受试者的既往接种史有关。在后新冠时代，这些志愿者几乎不可能是“免疫空白”状态。此前接种的多种新冠疫苗已经在他们的免疫系统里留下了深刻印记，这种既有免疫记忆很可能干扰了他们对一种全新抗原的反应。这几乎无法避免。

牛津疫苗组（Oxford Vaccine Group）主任安迪?波拉德（Andy Pollard）教授没有参与这项研究，但评价说这一方法在动物实验中已经产生了令人信服的证据，而人体数据也颇有看点。不过他也提醒，人类免疫系统经过多年感染和疫苗接种的塑造，和实验室小鼠差异很大，后续更大规模的人体试验才是真正的考验。

下一步：跳出冠状病毒，瞄准更多“大毒王”

值得期待的是，冠状病毒只是 DIOSynVax 的第一个战场。如果超级抗原的设计理念确实成立，那它在逻辑上可以复制到其他高威胁病毒家族身上。剑桥团队已经在同步推进好几个方向，每一个都对应着一个让全球公共卫生体系头疼的老对手。

首先是流感病毒。目前，世界卫生组织（WHO）每年需提前数月预测下一季的流行毒株，全球厂商再据此调整配方并投入生产。然而，流感病毒的变异高度频繁，其表面两大关键抗原：血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）常发生抗原漂移（antigenic drift），甚至通过基因重配引发抗原转换（antigenic shift），很容易催生出全新的亚型（如历史上导致大流行的 H1N1 毒株）。加大研发的难度。

一旦预测毒株与真实流行株发生季节性错配，传统疫苗的保护效力便会显著下降。DIOSynVax 正在推进的通用季节性流感疫苗项目，其核心正是利用 AI 筛选流感病毒家族中跨亚型的保守结构，从而设计出兼顾多种毒株的超级抗原，试图打破每年更换配方的被动循环。公开信息显示，该流感候选疫苗目前处于动物实验阶段。

还有更紧迫的 H5N1 禽流感。这种高致病性禽流感病毒正在全球禽类和哺乳动物种群中大规模流行。虽然目前 H5N1 尚未获得高效人传人的能力，但病毒学家们对此高度警惕。一旦它通过突变或重配获得在人际间高效传播的能力，后果可能极为严重。H5N1 感染人类后的病死率在历史数据中超过 50%（据 WHO 统计），远高于季节性流感。

另一个让研究者投入精力的方向是病毒性出血热（Viral Haemorrhagic Fevers, VHF），其中最受关注的就是埃博拉。埃博拉病毒属（Ebolavirus）包含六个已知种，其中致死率最高、研究最多的是扎伊尔型埃博拉病毒（Zaire ebolavirus），2014 年至 2016 年的西非大暴发就是它引起的。

目前 WHO 推荐使用的埃博拉疫苗，是默沙东的 rVSV-ZEBOV（商品名 Ervebo）。正是针对扎伊尔型设计的，在实战中效果不错。但问题在于，埃博拉病毒属里不只有扎伊尔型。

例如眼下刚果民主共和国和乌干达正在经历的疫情，致病的是另一个种属，现有疫苗对它的保护力很有限甚至没有覆盖。对此，DIOSynVax 的思路是用 AI 从整个埃博拉病毒属的遗传数据中提取保守特征，设计出能覆盖多个种属的广谱抗原。如果这条路走通，像当前刚果疫情中的窘境，理论上是可以提前化解的。

当然，这些方向目前都还处于较早期的阶段，距离人体试验尚有距离。但冠状病毒方向的 I 期数据至少给整个平台提供了一个初步的人体安全性背书，这对推进其他管线的临床前研究和未来的监管申报都有参考价值。

值得一提的是，DIOSynVax 不是唯一一个把 AI 推进到疫苗研发核心环节的团队。2024 年，美国生物技术公司 Nuvec 和英国初创公司 Baseimmune 已经开始用机器学习优化抗原设计；疫苗巨头 Moderna 则早已将 AI 深度嵌入其 mRNA 平台的序列优化和脂质纳米颗粒设计流程中。但这些尝试大多还停留在用 AI“辅助”：加速筛选、优化已有方案。

DIOSynVax 这次的不同之处在于，抗原本身就是 AI 从头设计的产物，自然界里找不到对应物。这等于把 AI 从工具推到了发明者的位置上。这条路能走多远，还需观望接下来的 II 期数据。